生物学的療法を必要とする関節リウマチ患者の最適な管理 (ORBIT)

抗 TNF 療法は、従来の疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) に対して適切な反応が得られない (または維持できない) 関節リウマチ (RA) 患者の治療の一部として確立されています。BSR Biologics のガイドラインに従っています。 NICE によって承認されています 1,2 リツキシマブなどの他の生物学的製剤は、抗 TNF 療法が失敗した患者に対する NHS での使用が承認されています 3。 リツキシマブは、従来のDMARDに効果がなかったが、まだ抗TNF療法を受けていない患者にも有効です。4 リツキシマブは、生物学的製剤の投与を受けていない患者において、抗 TNF 療法より多かれ少なかれ有効である可能性がありますが、直接比較試験は実施されていません。 リウマチ専門医は、どの生物学的製剤を最初に使用すべきかという問題に直面しています。

生物学的製剤はどれも高価であり、利用可能な治療法の相対的な費用対効果を考慮する必要があります。 NICE とスコットランド医薬品コンソーシアム (SMC) は、生物学的製剤の使用について NHS に指導を提供する責任を負っていますが、NICE/SMC の基礎である医療経済モデルに関連して多大な不確実性があることが認識されています。決断。 現在、ランダム化比較試験により、抗TNF療法とリツキシマブ療法が両方とも有効であることが示されています。 全体的な反応率は同様に見えますが、有用性が限定された試験間を比較する試験集団間には重要な違いがあり、データは有効性における重要な臨床上の違いと一致しています。 NHS がさらされている経済的リスクはかなりのものです。抗 TNF 療法の費用は年間約 9 ～ 10,000 ポンドです。リツキシマブの費用は1治療コースあたり約3,500ポンドで、（平均して）6～9か月ごとに繰り返す必要があり、年間費用は4,700～7,000ポンドになります。 スコットランドでは、2007 年に抗 TNF 薬の投与を開始した生物学的製剤未投与の RA 患者が約 450 人いました (個人通信)。これは、イギリスでは毎年約 4 ～ 5000 人の患者が抗 TNF 療法を開始していることになり、年間費用は ～ です。 4000万ポンド。 リツキシマブが生物学的製剤の投与を受けていない患者に対して抗TNF療法と同じくらい効果的であることが証明されれば、必要となるリツキシマブによる再治療の頻度に応じて、NHSは年間900万〜2000万ポンドの節約につながる可能性がある。 一方で、抗TNF療法がリツキシマブ療法よりも効果的である場合、NICE/SMC評価に情報を提供するための良好な証拠を得ることが非常に重要となり、さもなければ現在の文献からリツキシマブの方がより費用対効果の高いアプローチが可能であると結論付ける可能性がある。

提案された試験は、BSRガイドラインに従って生物学的治療を必要とする患者を対象に、最初に抗TNF療法から開始する場合と、最初にリツキシマブを使用する場合の2つの治療戦略の有効性と費用対効果を比較するランダム化比較試験である。 毒性、反応の欠如または消失が発生した場合、治療は代替技術に切り替えられます。 治療の用量とスケジュールは、すべての薬剤の現在認可されている用量に従います。リツキシマブは、生物学的製剤の投与を受けていない患者を対象とした最近の試験に従って使用され、これがロシュ社のライセンス延長申請の基礎となると予想されます（個人通信）。5,6 抗 TNF 療法には実用的なアプローチが取られます。抗 TNF 薬 (エタネルセプト、インフリキシマブ、またはアダリムマブ) の選択にはバリエーションがあり、一方が他方より優れているというコンセンサス (または証拠) はありません。 この事実は、抗 TNF 療法の使用を推奨している NICE によって認識されていますが、最適な抗 TNF 薬は特定されていません。 英国では、大多数の患者が、物流上の理由からインフリキシマブではなく、2つの皮下製剤（エタネルセプトまたはアダリムマブ）のいずれかで治療されています。 したがって、試験に登録し、抗TNF療法に無作為に割り付けられた患者は、リウマチ専門医の議論とアドバイスに従って、アダリムマブまたはエタネルセプトのいずれかで治療されることになる。 リウマチ因子および抗 CCP 抗体の血清陰性である患者はリツキシマブ療法に反応する可能性が低いという証拠があり 7、そのような患者は抗 TNF 療法で治療されるべきであり、リツキシマブ療法の対象にはならないというのがコンセンサスです。トライアル。 安全性は依然として患者と臨床医にとって重要な懸念事項であり、すべての有害事象は慎重に記録されるが、この規模の試験では重篤な有害事象の発生率における治療法間の臨床的に関連する差異を排除することはできない。 抗 TNF 療法とリツキシマブ療法の副作用プロファイルは異なりますが、どちらの治療法も感染リスクの増加と関連しています。 対照的に、いくつかの副作用は抗 TNF 抗体に特異的に関連しています (例: 脱髄）またはリツキシマブ（例、 進行性多巣性白質脳症）療法。 B 細胞が枯渇したままの患者に抗 TNF 療法を追加することの安全性は重要です。 これまでの証拠は、これらの患者において重篤な感染性合併症のリスクに有意な増加はないことを示唆している8が、リツキシマブから抗TNF療法に切り替えた患者における有害事象の発生率を、抗TNF薬からリツキシマブに切り替える人たち。

さらに、重度のRA患者ではうつ病の併発が一般的であり、抗TNF療法に対する患者の反応が大幅に低下し、副作用が増加することが示されています。 同様の効果がリツキシマブでも起こるかどうかは不明です。 既存のうつ病の反応に対する影響が抗TNF療法とリツキシマブ療法の間で異なる場合、日常の臨床ケアにおけるうつ病患者の生物学的製剤の選択に大きな影響を与える可能性があります。

生物学的療法で寛解または低疾患活動性状態 (LDAS) を達成できるのは一部の患者だけであることが知られています。 部分的または無反応の場合は、NHS への経済的負担や患者の潜在的な有害事象への曝露など、多大なコストがかかります。 臨床反応が発生する可能性が最も高い患者を予測することは、臨床医の意思決定を支援し、患者への不必要な悪影響を軽減し、かなりの健康上の利益をもたらすでしょう。 ORBIT への参加に同意した患者は、さらに、RA 患者の滑膜組織には分子的および/または細胞的特徴があるという仮説を検証するパイロット研究の一環として滑膜生検を受けることに同意するかどうかを検討するよう求められます (生物学的製剤の合理的な選択を最適化するために把握できるため、ハードルの高いエンドポイントを達成する患者の割合が高まります。

超音波ガイド下の生検は、高い割合の患者で滑膜にアクセスできるようにする安全で忍容性の高い技術です。 さまざまな免疫調節剤による治療後、滑膜生検内の特定の分子および細胞の特徴（例、 SL-CD68 発現）は、その後の臨床改善を予測します。 しかし、臨床試験と経験は、生物学的療法で炎症の個別の細胞または分子成分を標的にすることに対する反応が不均一であることを示しているため、現時点では、特定の個人に最適な生物学的療法を決定することは主に試行錯誤の問題です。 したがって、我々は、滑膜内の病理学的特徴（これを「滑膜病型」と呼ぶことを提案する）を利用して、先験的に生物学的製剤の選択を指示することができるかどうかを調査することを目的としており、試験に登録する患者のサブグループは次のような質問を受けることになる。滑膜生検を受けることになります。 具体的には、異所性胚形成に見合った特徴を含む滑膜生検患者にリツキシマブを使用するか、びまん性炎症を有する患者に TNF 遮断薬を使用すると奏効率が向上するかという質問に取り組みます。 この研究が成功すれば、生物学的薬剤の選択に対する生検主導の新たな理論的根拠が提供されることになる。 さらに、ORBIT に登録されているすべての患者からの血清、RNA、ゲノム DNA のサンプルは、MRC が資金提供する PEAC (早期関節炎コホートの病態生物学) バイオバンクに寄付されます。 これらは、将来の分析と個別の関連アプリケーションのためのリソースを提供します。