Manejo óptimo de pacientes con artritis reumatoide que requieren terapia biológica (ORBIT)

La terapia anti-TNF se ha convertido en una parte establecida del tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) que no logran (o mantienen) una respuesta adecuada a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) convencionales de acuerdo con las pautas de BSR Biologics que han aprobado por NICE 1,2 Otros medicamentos biológicos, como rituximab, han sido aprobados para su uso en el NHS en pacientes en los que ha fallado la terapia anti-TNF.3 Rituximab también es eficaz en pacientes que han fracasado con los FARME convencionales pero que aún no han estado expuestos a la terapia anti-TNF.4 Es posible que rituximab sea más o menos eficaz que la terapia anti-TNF en pacientes que no han recibido tratamiento biológico previo, pero no se han realizado ensayos comparativos. Los reumatólogos se enfrentan a la pregunta: ¿qué biológico debe usarse primero?

Todos los productos biológicos son costosos y se debe considerar la rentabilidad relativa de las terapias disponibles. NICE y el Scottish Medicines Consortium (SMC) se encargan de brindar orientación al NHS sobre el uso de medicamentos biológicos, pero se reconoce que existe una gran incertidumbre asociada con el modelo económico de la salud que es la base de NICE/SMC. decisiones Actualmente, los ensayos controlados aleatorios han demostrado que la terapia anti-TNF y rituximab son efectivas. Si bien las tasas de respuesta generales parecen similares, hubo diferencias importantes entre las poblaciones de los ensayos que hacen comparaciones entre ensayos de utilidad limitada, y los datos son compatibles con diferencias clínicas importantes en la eficacia. El riesgo financiero al que está expuesto el NHS es considerable: el coste de la terapia anti-TNF es de aproximadamente 9-10.000 libras esterlinas al año; El rituximab cuesta ~£3500 por curso de tratamiento, que debe repetirse (en promedio) cada 6-9 meses, lo que da un costo anual de £4700 - 7000. En Escocia, hubo ~450 pacientes con AR sin tratamiento biológico que comenzaron con un medicamento anti-TNF en 2007 (comunicación personal), lo que se traduce en ~4-5000 pacientes que comenzaron la terapia anti-TNF cada año en el Reino Unido, a un costo anual de ~ 40 millones de libras esterlinas. Si el rituximab demostrara ser tan efectivo en pacientes sin tratamiento previo con productos biológicos como la terapia anti-TNF, esto podría resultar en ahorros para el NHS de £9 a 20 millones por año, dependiendo de la frecuencia de retratamiento con rituximab que fuera necesario. Por otro lado, si la terapia anti-TNF es más efectiva que la terapia con rituximab, sería muy importante tener buena evidencia para informar las evaluaciones de NICE/SMC que, de lo contrario, podrían concluir de la literatura actual que el rituximab ofrece un enfoque más rentable.

El ensayo propuesto es un ensayo controlado aleatorizado que comparará la eficacia y la rentabilidad de dos estrategias de tratamiento en pacientes que requieren tratamiento biológico según las directrices de la BSR: comenzar primero con la terapia anti-TNF, en comparación con el uso de rituximab primero. El tratamiento se cambiará a la tecnología alternativa en caso de toxicidad, falta o pérdida de respuesta. Las dosis y los programas de tratamiento estarán de acuerdo con las dosis autorizadas actuales de todos los medicamentos; El rituximab se utilizará de acuerdo con ensayos recientes en pacientes sin tratamiento biológico previo, lo que se espera que sea la base de la solicitud de Roche para una extensión de la licencia (comunicación personal).5,6 Se adoptará un enfoque pragmático de la terapia anti-TNF: existen variaciones en la elección del fármaco anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab) y no hay consenso (o evidencia) de que uno sea superior a otro. Este hecho es reconocido por NICE que recomienda el uso de terapia anti-TNF pero no ha identificado un fármaco anti-TNF de elección. En el Reino Unido, la gran mayoría de los pacientes son tratados con una de las dos preparaciones subcutáneas (etanercept o adalimumab) en lugar de infliximab por razones logísticas. Por lo tanto, los pacientes que se inscriban en el ensayo y que se asignen al azar a la terapia anti-TNF serán tratados con adalimumab o etanercept, luego de la discusión y el asesoramiento de su reumatólogo. Existe evidencia de que los pacientes que son seronegativos para el factor reumatoideo y los anticuerpos anti-CCP tienen menos probabilidades de responder a la terapia con rituximab,7 y el consenso es que dichos pacientes deben ser tratados con terapia anti-TNF y no serán elegibles para la prueba. La seguridad sigue siendo una preocupación importante para los pacientes y los médicos y todos los eventos adversos se registrarán cuidadosamente, aunque un ensayo de este tamaño no tendrá el poder de excluir diferencias clínicamente relevantes entre los tratamientos en la tasa de eventos adversos graves. Los perfiles de efectos secundarios para la terapia anti-TNF y rituximab difieren, pero ambas modalidades de tratamiento están asociadas con un mayor riesgo de infección. Por el contrario, algunos efectos adversos se asocian específicamente con anti-TNF (p. desmielinización) o rituximab (p. Leucoencefalopatía multifocal progresiva). La seguridad de agregar la terapia anti-TNF a los pacientes que continúan con la depleción de células B es importante. La evidencia hasta la fecha sugiere que no hay un aumento significativo en el riesgo de complicaciones infecciosas graves en estos pacientes,8 pero se comparará la tasa de eventos adversos en pacientes que cambiaron de rituximab a terapia anti-TNF con la tasa observada en los que cambian de anti-TNF a rituximab.

Además, la depresión coexistente es común en pacientes con AR grave y se ha demostrado que reduce significativamente la respuesta de los pacientes y aumenta los efectos secundarios de la terapia anti-TNF. No se sabe si ocurre un efecto similar con Rituximab. Si el efecto de la depresión preexistente sobre la respuesta difiere entre la terapia anti-TNF y la de rituximab, esto podría tener un gran impacto en la elección biológica de los pacientes deprimidos en la atención clínica de rutina.

Se sabe que solo una proporción de pacientes logra la remisión o un estado de baja actividad de la enfermedad (LDAS) con terapia biológica. La respuesta parcial o la falta de respuesta conlleva un coste significativo, que incluye una carga económica para el NHS y la exposición a posibles eventos adversos para el paciente. Predecir aquellos pacientes en los que es más probable que ocurran respuestas clínicas ayudaría a los médicos a tomar decisiones, reduciría los efectos adversos innecesarios para los pacientes y conferiría considerables beneficios de utilidad para la salud. A los pacientes que acepten participar en ORBIT se les pedirá que consideren si, además, darían su consentimiento para someterse a una biopsia sinovial como parte de un estudio piloto que pondrá a prueba la hipótesis de que el tejido sinovial en pacientes con AR lleva una firma molecular y/o celular ( 'patotipo') que se pueden capturar para optimizar la elección racional de los agentes biológicos para mejorar así la proporción de pacientes que alcanzan puntos finales de alto obstáculo.

La biopsia guiada por ultrasonido es una técnica segura y bien tolerada que hace accesible la membrana sinovial en una alta proporción de pacientes. Después del tratamiento con una variedad de agentes inmunomoduladores, ciertas características moleculares y celulares dentro de las biopsias sinoviales (p. expresión de SL-CD68) predicen una mejoría clínica posterior. Sin embargo, los ensayos clínicos y la experiencia indican la heterogeneidad de las respuestas para abordar componentes celulares o moleculares discretos de la inflamación con terapias biológicas, de modo que, en la actualidad, determinar la terapia biológica óptima para un individuo determinado es en gran medida una cuestión de prueba y error. Por lo tanto, nuestro objetivo es investigar si las características patológicas dentro de la membrana sinovial (que proponemos llamar "patotipo sinovial") podrían usarse para dirigir la elección del agente biológico a priori y se le preguntará a un subgrupo de pacientes que se inscriban en el ensayo. someterse a una biopsia sinovial. Específicamente, abordaremos la pregunta: ¿el uso de rituximab en pacientes con biopsias sinoviales que contienen características acordes con la formación germinal ectópica, o el bloqueador del TNF en pacientes con inflamación difusa, mejora las tasas de respuesta? Si tiene éxito, este estudio proporcionará una nueva justificación guiada por biopsia para la elección del agente biológico. Además, las muestras de suero, ARN y ADN genómico de todos los pacientes inscritos en ORBIT contribuirán al biobanco PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) financiado por MRC. Proporcionarán un recurso para futuros análisis y aplicaciones relevantes separadas.