Optimaal beheer van patiënten met reumatoïde artritis die biologische therapie nodig hebben (ORBIT)

Anti-TNF-therapie is een vast onderdeel geworden van de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis (RA) die geen adequate respons hebben (of behouden) op conventionele ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD's) volgens de BSR Biologics-richtlijnen die goedgekeurd door NICE 1,2 Andere biologische geneesmiddelen, zoals rituximab, zijn goedgekeurd voor gebruik in de NHS bij patiënten bij wie anti-TNF-therapie niet is geslaagd.3 Rituximab is ook effectief bij patiënten bij wie conventionele DMARD's hebben gefaald, maar die nog niet zijn blootgesteld aan anti-TNF-therapie.4 Het is mogelijk dat rituximab meer of minder effectief is dan anti-TNF-therapie bij biologisch-naïeve patiënten, maar onderlinge onderzoeken zijn niet uitgevoerd. Reumatologen worden geconfronteerd met de vraag: welke biologische moet als eerste worden gebruikt?

Alle biologische geneesmiddelen zijn duur en er moet rekening worden gehouden met de relatieve kosteneffectiviteit van de beschikbare therapieën. NICE en het Scottish Medicines Consortium (SMC) zijn belast met het verstrekken van richtlijnen aan de NHS over het gebruik van biologische medicijnen, maar er wordt erkend dat er veel onzekerheid bestaat in verband met de gezondheidseconomische modellen die de basis vormen van NICE/SMC beslissingen. Momenteel hebben gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken aangetoond dat anti-TNF- en rituximab-therapie beide effectief zijn. Hoewel de algehele responspercentages vergelijkbaar lijken, waren er belangrijke verschillen tussen de onderzoekspopulaties die vergelijkingen tussen onderzoeken van beperkt nut maken, en de gegevens zijn verenigbaar met belangrijke klinische verschillen in werkzaamheid. Het financiële risico waaraan de NHS wordt blootgesteld is aanzienlijk: de kosten van anti-TNF-therapie bedragen ongeveer £ 9-10.000 per jaar; rituximab kost ~ £ 3.500 per kuur, die (gemiddeld) elke 6-9 maanden moet worden herhaald, wat neerkomt op een jaarlijkse kostprijs van £ 4700 - 7000. In Schotland waren er in 2007 ~450 biologisch-naïeve RA-patiënten die begonnen met een anti-TNF-medicijn (persoonlijke mededeling), wat zich vertaalt naar ~4-5000 patiënten die elk jaar in het VK met anti-TNF-therapie begonnen, tegen een jaarlijkse kostprijs van ~ £ 40 miljoen. Als rituximab net zo effectief zou blijken te zijn bij biologisch-naïeve patiënten als anti-TNF-therapie, zou dit kunnen resulteren in een besparing voor de NHS van £ 9 - 20 miljoen per jaar, afhankelijk van de frequentie van herbehandeling met rituximab die nodig was. Aan de andere kant, als anti-TNF-therapie effectiever is dan rituximab-therapie, zou het erg belangrijk zijn om goed bewijs te hebben om NICE/SMC-evaluaties te ondersteunen die anders uit de huidige literatuur zouden kunnen concluderen dat rituximab een meer kosteneffectieve benadering biedt.

De voorgestelde studie is een gerandomiseerde gecontroleerde studie die de werkzaamheid en kosteneffectiviteit van twee behandelingsstrategieën zal vergelijken bij patiënten die een biologische behandeling nodig hebben volgens de BSR-richtlijnen: eerst beginnen met anti-TNF-therapie, vergeleken met het gebruik van eerst rituximab. De behandeling zal worden overgeschakeld naar de alternatieve technologie in geval van toxiciteit, gebrek aan of verlies van respons. Behandelingsdoses en -schema's zijn in overeenstemming met de huidige toegestane doses van alle medicijnen; rituximab zal worden gebruikt in overeenstemming met recente onderzoeken bij biologisch-naïeve patiënten, die naar verwachting de basis zullen vormen van Roche's aanvraag voor een licentie-uitbreiding (persoonlijke mededeling).5,6 Een pragmatische benadering van anti-TNF-therapie zal worden gevolgd: er zijn variaties in de keuze van anti-TNF-medicatie (etanercept, infliximab of adalimumab) en er is geen consensus (of bewijs) dat het ene superieur is aan het andere. Dit feit wordt erkend door NICE, die het gebruik van anti-TNF-therapie aanbeveelt, maar geen favoriete anti-TNF-medicijn heeft geïdentificeerd. In het VK wordt de overgrote meerderheid van de patiënten om logistieke redenen behandeld met een van de twee subcutane preparaten (etanercept of adalimumab) in plaats van met infliximab. Daarom zullen patiënten die deelnemen aan het onderzoek en die gerandomiseerd worden voor anti-TNF-therapie behandeld worden met adalimumab of etanercept, na overleg en advies van hun reumatoloog. Er zijn aanwijzingen dat patiënten die seronegatief zijn voor reumafactor en anti-CCP-antilichamen minder snel reageren op rituximab-therapie,7 en de consensus is dat dergelijke patiënten moeten worden behandeld met anti-TNF-therapie en niet in aanmerking zullen komen voor de rechtszaak. Veiligheid blijft een belangrijk aandachtspunt voor patiënten en clinici en alle bijwerkingen zullen zorgvuldig worden geregistreerd, hoewel een onderzoek van deze omvang niet in staat zal zijn om klinisch relevante verschillen tussen behandelingen in het aantal ernstige bijwerkingen uit te sluiten. De bijwerkingenprofielen voor anti-TNF- en rituximab-therapie verschillen, maar beide behandelingsmodaliteiten gaan gepaard met een verhoogd risico op infectie. Daarentegen zijn sommige bijwerkingen specifiek geassocieerd met anti-TNF (bijv. demyelinisatie) of rituximab (bijv. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie) therapie. De veiligheid van het toevoegen van anti-TNF-therapie aan patiënten die B-celdepletie behouden, is belangrijk. Het bewijs tot nu toe suggereert dat er geen significante toename is van het risico op ernstige infectieuze complicaties bij deze patiënten,8 maar een vergelijking van het aantal bijwerkingen bij patiënten die overschakelen van rituximab- naar anti-TNF-therapie zal worden vergeleken met het percentage dat wordt waargenomen bij degenen die overstappen van anti-TNF naar rituximab.

Bovendien komt gelijktijdig bestaande depressie vaak voor bij patiënten met ernstige RA en het is aangetoond dat deze de respons van patiënten op anti-TNF-therapie aanzienlijk verminderen en de bijwerkingen ervan verhogen. Het is niet bekend of een soortgelijk effect optreedt bij Rituximab. Als het effect van een reeds bestaande depressie op de respons verschilt tussen anti-TNF- en rituximab-therapie, kan dit een grote invloed hebben op de biologische keuze van depressieve patiënten in de dagelijkse klinische zorg.

Het is bekend dat slechts een deel van de patiënten remissie of een lage ziekteactiviteitstoestand (LDAS) bereikt met biologische therapie. Gedeeltelijke of niet-respons brengt aanzienlijke kosten met zich mee, waaronder een economische last voor de NHS en blootstelling aan mogelijke bijwerkingen voor de patiënt. Het voorspellen van die patiënten bij wie de kans het grootst is dat klinische reacties optreden, zou de besluitvorming voor clinici helpen, onnodige nadelige effecten voor patiënten verminderen en aanzienlijke gezondheidsvoordelen opleveren. Patiënten die ermee instemmen deel te nemen aan ORBIT zal worden gevraagd om te overwegen of ze bovendien toestemming zouden geven voor het ondergaan van een synoviale biopsie als onderdeel van een pilootstudie die de hypothese zal testen dat synoviaal weefsel bij RA-patiënten een moleculaire en/of cellulaire signatuur draagt ​​( 'pathotype') dat kan worden vastgelegd om de rationele keuze van biologische agentia te optimaliseren, waardoor het aantal patiënten dat eindpunten met hoge hindernissen bereikt, groter wordt.

Echogeleide biopsie is een veilige, goed verdragen techniek die het synovium bij een groot deel van de patiënten toegankelijk maakt. Na behandeling met verschillende immuunmodulerende middelen kunnen bepaalde moleculaire en cellulaire kenmerken in synoviale biopsieën (bijv. SL-CD68-expressie) voorspellen latere klinische verbetering. Klinische onderzoeken en ervaring wijzen echter op heterogeniteit van reacties op het richten van afzonderlijke cellulaire of moleculaire componenten van ontsteking met biologische therapieën, zodat het bepalen van de optimale biologische therapie voor een bepaald individu momenteel grotendeels een kwestie van vallen en opstaan ​​is. Daarom willen we onderzoeken of pathologische kenmerken binnen het synoviale membraan (wat we voorstellen een 'synoviaal pathotype' te noemen) kunnen worden gebruikt om de keuze van een biologisch agens a priori te sturen en een subgroep van patiënten die deelnemen aan de studie zal worden gevraagd synoviale biopsie ondergaan. Concreet zullen we de vraag behandelen: verbetert het gebruik van rituximab bij patiënten met synoviale biopsieën met kenmerken die overeenkomen met ectopische kiemvorming, of van TNF-blokker bij patiënten met diffuse ontsteking, de responspercentages? Indien succesvol, zal deze studie een nieuwe biopsie-geleide grondgedachte opleveren voor de keuze van een biologisch middel. Bovendien zullen monsters van serum, RNA en genomisch DNA van alle patiënten die deelnemen aan ORBIT bijdragen aan de door het MRC gefinancierde biobank PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort). Ze bieden een hulpmiddel voor toekomstige analyse en scheiden relevante toepassingen.