Gestione ottimale dei pazienti con artrite reumatoide che richiedono una terapia biologica (ORBIT)

La terapia anti-TNF è diventata una parte consolidata del trattamento dei pazienti con artrite reumatoide (AR) che non riescono ad avere (o mantenere) una risposta adeguata ai farmaci antireumatici modificanti la malattia convenzionale (DMARD) secondo le linee guida BSR Biologics che hanno stato approvato dal NICE1,2 Altri farmaci biologici, come il rituximab, sono stati approvati per l'uso nel NHS in pazienti che hanno fallito la terapia anti-TNF.3 Rituximab è efficace anche nei pazienti che hanno fallito i DMARD convenzionali ma non sono ancora stati esposti alla terapia anti-TNF.4 È possibile che il rituximab sia più o meno efficace della terapia anti-TNF nei pazienti naïve ai biologici, ma non sono stati condotti studi testa a testa. I reumatologi si trovano di fronte alla domanda: quale biologico dovrebbe essere usato per primo?

Tutti i farmaci biologici sono costosi e deve essere considerata la relativa efficacia in termini di costi delle terapie disponibili. Il NICE e lo Scottish Medicines Consortium (SMC) sono incaricati di fornire indicazioni al NHS sull'uso di farmaci biologici, ma è riconosciuto che esiste una grande incertezza associata al modello economico sanitario che è alla base del NICE/SMC decisioni. Attualmente, studi controllati randomizzati hanno dimostrato che la terapia anti-TNF e quella con rituximab sono entrambe efficaci. Sebbene i tassi di risposta complessivi appaiano simili, sono emerse differenze importanti tra le popolazioni sperimentali che effettuano confronti tra studi di utilità limitata ei dati sono compatibili con importanti differenze cliniche di efficacia. Il rischio finanziario a cui è esposto il SSN è considerevole: il costo della terapia anti-TNF è di circa 9-10.000 sterline l'anno; rituximab costa circa £ 3.500 per ciclo di trattamento, che deve essere ripetuto (in media) ogni 6-9 mesi, con un costo annuo di £ 4700 - 7000. In Scozia, nel 2007 c'erano circa 450 pazienti con AR naive ai farmaci che hanno iniziato una terapia anti-TNF (comunicazione personale), che si traduce in circa 4-5000 pazienti che iniziano la terapia anti-TNF ogni anno nel Regno Unito, a un costo annuo di ~ 40 milioni di sterline. Se il rituximab si dimostrasse efficace nei pazienti naive ai biologici quanto la terapia anti-TNF, ciò potrebbe comportare un risparmio per il SSN di 9-20 milioni di sterline all'anno, a seconda della frequenza del ritrattamento con rituximab richiesto. D'altra parte, se la terapia anti-TNF è più efficace della terapia con rituximab, sarebbe molto importante disporre di buone prove per informare le valutazioni NICE/SMC che potrebbero altrimenti concludere dalla letteratura attuale che il rituximab offre un approccio più conveniente.

Lo studio proposto è uno studio controllato randomizzato che confronterà l'efficacia e il rapporto costo-efficacia di due strategie terapeutiche in pazienti che richiedono un trattamento biologico secondo le linee guida BSR: iniziare prima con la terapia anti-TNF, rispetto all'uso di rituximab prima. Il trattamento passerà alla tecnologia alternativa in caso di tossicità, mancanza o perdita di risposta. Le dosi e i programmi di trattamento saranno conformi alle attuali dosi autorizzate di tutti i farmaci; rituximab sarà utilizzato in conformità con studi recenti su pazienti naïve ai farmaci biologici che dovrebbero costituire la base della domanda di Roche per l'estensione della licenza (comunicazione personale).5,6 Verrà adottato un approccio pragmatico alla terapia anti-TNF: ci sono variazioni nella scelta del farmaco anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab) e non vi è consenso (o evidenza) che uno sia superiore a un altro. Questo fatto è riconosciuto dal NICE che raccomanda l'uso della terapia anti-TNF ma non ha individuato un farmaco anti-TNF di scelta. Nel Regno Unito, la stragrande maggioranza dei pazienti è trattata con uno dei due preparati sottocutanei (etanercept o adalimumab) piuttosto che con infliximab per motivi logistici. Pertanto, i pazienti che si arruolano nello studio e che sono randomizzati alla terapia anti-TNF saranno trattati con adalimumab o etanercept, dopo discussione e consiglio del loro reumatologo. Esistono prove del fatto che i pazienti sieronegativi per il fattore reumatoide e per gli anticorpi anti-CCP hanno meno probabilità di rispondere alla terapia con rituximab,7 e il consenso è che tali pazienti dovrebbero essere trattati con una terapia anti-TNF e non saranno eleggibili per il processo. La sicurezza rimane una preoccupazione importante per pazienti e medici e tutti gli eventi avversi saranno accuratamente registrati, sebbene uno studio di queste dimensioni non avrà il potere di escludere differenze clinicamente rilevanti tra i trattamenti nel tasso di eventi avversi gravi. I profili degli effetti collaterali per la terapia anti-TNF e con rituximab differiscono, ma entrambe le modalità di trattamento sono associate a un aumentato rischio di infezione. Al contrario, alcuni effetti avversi sono associati specificamente all'anti-TNF (ad es. demielinizzazione) o rituximab (ad es. Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva). La sicurezza dell'aggiunta della terapia anti-TNF ai pazienti che rimangono impoveriti di cellule B è importante. Le prove fino ad oggi suggeriscono che non vi è alcun aumento significativo del rischio di gravi complicanze infettive in questi pazienti,8 ma un confronto del tasso di eventi avversi nei pazienti che passano dal rituximab alla terapia anti-TNF sarà confrontato con il tasso osservato in quelli che passano da anti-TNF a rituximab.

Inoltre, la depressione coesistente è comune nei pazienti con AR grave ed è stato dimostrato che riduce significativamente la risposta dei pazienti e aumenta gli effetti collaterali della terapia anti-TNF. Non è noto se un effetto simile si verifichi con Rituximab. Se l'effetto della depressione preesistente sulla risposta differisce tra terapia anti-TNF e rituximab, ciò potrebbe avere un impatto importante sulla scelta biologica per i pazienti depressi nell'assistenza clinica di routine.

È noto che solo una parte dei pazienti raggiunge la remissione o uno stato di bassa attività della malattia (LDAS) con la terapia biologica. Una risposta parziale o mancata comporta un costo significativo, che comprende un onere economico per il SSN e l'esposizione a potenziali eventi avversi per il paziente. Prevedere quei pazienti in cui è più probabile che si verifichino risposte cliniche aiuterebbe il processo decisionale per i medici, ridurrebbe gli effetti avversi non necessari per i pazienti e conferirebbe notevoli benefici di utilità per la salute. Ai pazienti che accettano di partecipare a ORBIT verrà chiesto di considerare se, inoltre, acconsentirebbero a sottoporsi a biopsia sinoviale come parte di uno studio pilota che verificherà l'ipotesi che il tessuto sinoviale nei pazienti affetti da AR porti una firma molecolare e/o cellulare ( 'patotipo') che possono essere catturati per ottimizzare la scelta razionale degli agenti biologici per aumentare così la proporzione di pazienti che raggiungono endpoint ad alto ostacolo.

La biopsia ecoguidata è una tecnica sicura e ben tollerata che rende accessibile la sinovia in un'elevata percentuale di pazienti. Dopo il trattamento con una varietà di agenti immunomodulatori, alcune caratteristiche molecolari e cellulari all'interno delle biopsie sinoviali (ad es. espressione di SL-CD68) predicono il successivo miglioramento clinico. Tuttavia, gli studi clinici e l'esperienza indicano l'eterogeneità delle risposte al targeting di componenti cellulari o molecolari discreti dell'infiammazione con terapie biologiche tali che attualmente determinare la terapia biologica ottimale per un dato individuo è in gran parte una questione di tentativi ed errori. Pertanto miriamo a indagare se le caratteristiche patologiche all'interno della membrana sinoviale (che proponiamo di chiamare un "patotipo sinoviale") potrebbero essere utilizzate per indirizzare la scelta dell'agente biologico a priori e verrà chiesto a un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio sottoporsi a biopsia sinoviale. In particolare, affronteremo la domanda: l'uso di rituximab in pazienti con biopsie sinoviali contenenti caratteristiche commisurate alla formazione germinale ectopica, o di bloccanti del TNF in pazienti con infiammazione diffusa, migliora i tassi di risposta? In caso di successo, questo studio fornirà un nuovo razionale guidato dalla biopsia per la scelta dell'agente biologico. Inoltre, campioni di siero, RNA e DNA genomico di tutti i pazienti arruolati in ORBIT contribuiranno alla biobanca PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) finanziata da MRC. Forniranno una risorsa per analisi future e applicazioni rilevanti separate.