Optymalne postępowanie z pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów wymagającymi terapii biologicznej (ORBIT)

Terapia anty-TNF stała się ustaloną częścią leczenia pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), którzy nie mają (lub nie utrzymują) odpowiedniej odpowiedzi na konwencjonalne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD) zgodnie z wytycznymi BSR Biologics, które został zatwierdzony przez NICE 1,2 Inne leki biologiczne, takie jak rytuksymab, zostały zatwierdzone do stosowania w NHS u pacjentów, u których terapia anty-TNF zakończyła się niepowodzeniem.3 Rytuksymab jest również skuteczny u pacjentów, u których nie powiodły się konwencjonalne leki z grupy DMARD, ale którzy nie byli jeszcze narażeni na terapię anty-TNF.4 Możliwe, że rytuksymab jest mniej lub bardziej skuteczny niż terapia anty-TNF u pacjentów nieleczonych biologicznie, ale nie przeprowadzono bezpośrednich badań klinicznych. Reumatolodzy stają przed pytaniem – który lek biologiczny zastosować w pierwszej kolejności?

Wszystkie leki biologiczne są drogie i należy wziąć pod uwagę względną opłacalność dostępnych terapii. NICE i Scottish Medicines Consortium (SMC) są odpowiedzialne za udzielanie NHS wskazówek dotyczących stosowania leków biologicznych, ale uznaje się, że istnieje duża niepewność związana z ekonomicznym modelowaniem zdrowia, które jest podstawą NICE/SMC decyzje. Obecnie randomizowane kontrolowane badania wykazały, że zarówno terapia anty-TNF, jak i rytuksymab są skuteczne. Chociaż ogólne wskaźniki odpowiedzi wydają się podobne, istniały istotne różnice między badanymi populacjami, które umożliwiają porównania między badaniami o ograniczonej przydatności, a dane są zgodne z istotnymi różnicami klinicznymi w skuteczności. Ryzyko finansowe, na jakie narażona jest NHS, jest znaczne: koszt terapii anty-TNF wynosi około 9-10 000 funtów rocznie; rytuksymab kosztuje około 3500 GBP za cykl leczenia, który należy powtarzać (średnio) co 6-9 miesięcy, co daje roczny koszt w wysokości 4700–7000 GBP. W Szkocji w 2007 roku było około 450 pacjentów z RZS, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami anty-TNF (komunikacja osobista), co przekłada się na około 4-5000 pacjentów rozpoczynających terapię anty-TNF każdego roku w Wielkiej Brytanii, przy rocznym koszcie ~ 40 milionów funtów. Gdyby rytuksymab okazał się równie skuteczny u pacjentów wcześniej nieleczonych biologicznie, jak terapia anty-TNF, mogłoby to przynieść oszczędności dla NHS w wysokości 9-20 milionów funtów rocznie, w zależności od wymaganej częstotliwości ponownego leczenia rytuksymabem. Z drugiej strony, jeśli terapia anty-TNF jest skuteczniejsza niż terapia rytuksymabem, bardzo ważne byłoby posiadanie dobrych dowodów do oceny NICE/SMC, które w przeciwnym razie mogłyby stwierdzić na podstawie aktualnego piśmiennictwa, że ​​rytuksymab zapewnia bardziej opłacalne podejście.

Proponowane badanie jest randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym porównane zostanie skuteczność i opłacalność dwóch strategii leczenia pacjentów wymagających leczenia biologicznego zgodnie z wytycznymi BSR: rozpoczynanie od terapii anty-TNF w pierwszej kolejności, w porównaniu z zastosowaniem najpierw rytuksymabu. Leczenie zostanie zmienione na alternatywną technologię w przypadku toksyczności, braku lub utraty odpowiedzi. Dawki i schematy leczenia będą zgodne z aktualnie zarejestrowanymi dawkami wszystkich leków; rytuksymab będzie stosowany zgodnie z ostatnimi badaniami na pacjentach dotychczas nieleczonych biologicznie, co ma stanowić podstawę wniosku firmy Roche o przedłużenie licencji (komunikacja osobista).5,6 Zostanie przyjęte pragmatyczne podejście do terapii anty-TNF: istnieją różnice w wyborze leku anty-TNF (etanercept, infliksymab lub adalimumab) i nie ma konsensusu (ani dowodów), że jeden jest lepszy od drugiego. Fakt ten uznaje NICE, który zaleca stosowanie terapii anty-TNF, ale nie zidentyfikował leku anty-TNF z wyboru. W Wielkiej Brytanii zdecydowana większość pacjentów jest leczona jednym z dwóch preparatów podskórnych (etanerceptem lub adalimumabem) zamiast infliksymabu ze względów logistycznych. W związku z tym pacjenci włączani do badania i randomizowani do grupy otrzymującej terapię anty-TNF będą leczeni albo adalimumabem, albo etanerceptem, po konsultacji i poradach swojego reumatologa. Istnieją dowody na to, że pacjenci seronegatywni w kierunku czynnika reumatoidalnego i przeciwciał anty-CCP rzadziej reagują na leczenie rytuksymabem,7 i panuje zgoda co do tego, że tacy pacjenci powinni być leczeni terapią anty-TNF i nie będą kwalifikować się do leczenia rytuksymabem. Proces sądowy. Bezpieczeństwo pozostaje ważną kwestią dla pacjentów i klinicystów, a wszystkie zdarzenia niepożądane będą dokładnie rejestrowane, chociaż badanie tej wielkości nie będzie w stanie wykluczyć klinicznie istotnych różnic między terapiami w częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych. Profile działań niepożądanych dla terapii anty-TNF i rytuksymabu różnią się, ale obie metody leczenia wiążą się ze zwiększonym ryzykiem infekcji. W przeciwieństwie do tego, niektóre działania niepożądane są związane specyficznie z anty-TNF (np. demielinizacja) lub rytuksymab (np. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia). Ważne jest bezpieczeństwo dodania terapii anty-TNF u pacjentów z niedoborem limfocytów B. Dotychczasowe dowody sugerują, że nie ma istotnego wzrostu ryzyka poważnych powikłań infekcyjnych u tych pacjentów,8 ale porównanie odsetka zdarzeń niepożądanych u pacjentów przechodzących z terapii rytuksymabem na terapię anty-TNF zostanie porównane z częstością obserwowaną w osoby przechodzące z anty-TNF na rytuksymab.

Ponadto współistniejąca depresja jest powszechna u pacjentów z ciężkim RZS i wykazano, że znacznie zmniejsza odpowiedź pacjentów na terapię anty-TNF i zwiększa jej skutki uboczne. Nie wiadomo, czy podobne działanie występuje w przypadku rytuksymabu. Jeśli wpływ istniejącej wcześniej depresji na odpowiedź różni się w przypadku terapii anty-TNF i rytuksymabem, może to mieć duży wpływ na wybór biologiczny dla pacjentów z depresją w rutynowej opiece klinicznej.

Wiadomo, że tylko część pacjentów osiąga remisję lub stan niskiej aktywności choroby (LDAS) dzięki terapii biologicznej. Częściowa odpowiedź lub brak odpowiedzi pociąga za sobą znaczne koszty, w tym obciążenie ekonomiczne NHS i narażenie pacjenta na potencjalne zdarzenia niepożądane. Przewidywanie pacjentów, u których odpowiedź kliniczna jest najbardziej prawdopodobna, pomogłoby klinicystom w podejmowaniu decyzji, zmniejszyłoby niepotrzebne działania niepożądane u pacjentów i przyniosłoby znaczne korzyści zdrowotne. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu ORBIT, zostaną poproszeni o rozważenie, czy dodatkowo zgodziliby się na wykonanie biopsji błony maziowej w ramach badania pilotażowego, które przetestuje hipotezę, że tkanka maziowa u pacjentów z RZS ma sygnaturę molekularną i/lub komórkową ( „patotyp”), który można uchwycić, aby zoptymalizować racjonalny wybór czynników biologicznych, aby w ten sposób zwiększyć odsetek pacjentów osiągających bardzo trudne punkty końcowe.

Biopsja pod kontrolą USG jest bezpieczną, dobrze tolerowaną techniką, która umożliwia dostęp do błony maziowej u dużego odsetka pacjentów. Po leczeniu różnymi lekami immunomodulującymi niektóre cechy molekularne i komórkowe biopsji błony maziowej (np. ekspresja SL-CD68) przewidują późniejszą poprawę kliniczną. Jednak badania kliniczne i doświadczenie wskazują na niejednorodność odpowiedzi na celowanie w dyskretne komórkowe lub molekularne składniki zapalenia za pomocą terapii biologicznych, tak że obecnie określenie optymalnej terapii biologicznej dla danej osoby jest w dużej mierze kwestią prób i błędów. Dlatego naszym celem jest zbadanie, czy patologiczne cechy błony maziowej (które proponujemy nazwać „patotypem maziowym”) mogą być wykorzystane do kierowania wyborem środka biologicznego a priori, a podgrupa pacjentów włączonych do badania zostanie poproszona poddać się biopsji błony maziowej. W szczególności zajmiemy się pytaniem: czy zastosowanie rytuksymabu u pacjentów z biopsjami błony maziowej zawierającymi cechy współmierne do ektopowego formowania się zarodków lub blokera TNF u pacjentów z rozlanym zapaleniem poprawia wskaźniki odpowiedzi? Jeśli się powiedzie, badanie to dostarczy nowego, opartego na biopsji uzasadnienia wyboru czynnika biologicznego. Ponadto próbki surowicy, RNA i genomowego DNA od wszystkich pacjentów włączonych do ORBIT zostaną przekazane do finansowanego przez MRC biobanku PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort). Dostarczą zasobów do przyszłej analizy i oddzielnych odpowiednich aplikacji.