Prise en charge optimale des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde nécessitant une thérapie biologique (ORBIT)

La thérapie anti-TNF est devenue une partie intégrante du traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) qui n'ont pas (ou ne maintiennent pas) une réponse adéquate aux médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) conventionnels selon les directives de BSR Biologics qui ont été approuvé par le NICE1,2 D'autres médicaments biologiques, tels que le rituximab, ont été approuvés pour une utilisation dans le NHS chez les patients dont le traitement anti-TNF a échoué.3 Le rituximab est également efficace chez les patients qui ont échoué aux DMARD conventionnels mais qui n'ont pas encore été exposés à un traitement anti-TNF.4 Il est possible que le rituximab soit plus ou moins efficace que le traitement anti-TNF chez les patients naïfs de traitement biologique, mais aucun essai comparatif n'a été réalisé. Les rhumatologues sont confrontés à la question - quel biologique doit être utilisé en premier ?

Tous les produits biologiques sont chers, et la rentabilité relative des thérapies disponibles doit être prise en compte. Le NICE et le Scottish Medicines Consortium (SMC) sont chargés de fournir des conseils au NHS sur l'utilisation des médicaments biologiques, mais il est reconnu qu'il existe une grande incertitude associée à la modélisation économique de la santé qui est à la base du NICE/SMC les décisions. Actuellement, des essais contrôlés randomisés ont montré que les anti-TNF et le rituximab sont tous deux efficaces. Alors que les taux de réponse globaux semblent similaires, il y avait des différences importantes entre les populations d'essai qui font des comparaisons entre des essais d'utilité limitée, et les données sont compatibles avec d'importantes différences cliniques d'efficacité. Le risque financier auquel le NHS est exposé est considérable : le coût du traitement anti-TNF est d'environ 9 à 10 000 £ par an ; le rituximab coûte environ 3 500 £ par cycle de traitement, qui doit être répété (en moyenne) tous les 6 à 9 mois, ce qui donne un coût annuel de 4 700 à 7 000 £. En Écosse, il y avait environ 450 patients atteints de PR naïfs de traitement biologique qui ont commencé un traitement anti-TNF en 2007 (communication personnelle), ce qui se traduit par environ 4 à 5 000 patients commençant un traitement anti-TNF chaque année au Royaume-Uni, pour un coût annuel de ~ 40 millions de livres sterling. Si le rituximab s'avérait aussi efficace chez les patients naïfs de traitement biologique que le traitement anti-TNF, cela pourrait entraîner des économies pour le NHS de 9 à 20 millions de livres sterling par an, en fonction de la fréquence de retraitement avec le rituximab qui était nécessaire. D'autre part, si le traitement anti-TNF est plus efficace que le traitement par rituximab, il serait très important de disposer de preuves solides pour éclairer les évaluations NICE/SMC qui pourraient autrement conclure à partir de la littérature actuelle que le rituximab offre une approche plus rentable.

L'essai proposé est un essai contrôlé randomisé qui comparera l'efficacité et le rapport coût-efficacité de deux stratégies de traitement chez les patients nécessitant un traitement biologique conformément aux directives de la BSR : commencer par un traitement anti-TNF en premier, par rapport à l'utilisation du rituximab en premier. Le traitement sera basculé vers la technologie alternative en cas de toxicité, d'absence ou de perte de réponse. Les doses et les horaires de traitement seront conformes aux doses actuellement autorisées de tous les médicaments ; le rituximab sera utilisé conformément à des essais récents chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement biologique, ce qui devrait constituer la base de la demande d'extension de licence de Roche (communication personnelle)5,6. Une approche pragmatique du traitement anti-TNF sera adoptée : il existe des variations dans le choix du médicament anti-TNF (étanercept, infliximab ou adalimumab) et il n'y a pas de consensus (ou de preuve) que l'un est supérieur à l'autre. Ce fait est reconnu par le NICE qui recommande l'utilisation d'un traitement anti-TNF mais n'a pas identifié de médicament anti-TNF de choix. Au Royaume-Uni, la grande majorité des patients sont traités avec l'une des deux préparations sous-cutanées (étanercept ou adalimumab) plutôt qu'avec l'infliximab pour des raisons logistiques. Ainsi, les patients qui s'inscrivent à l'essai et qui sont randomisés pour recevoir un traitement anti-TNF seront traités soit par l'adalimumab, soit par l'étanercept, après discussion et avis de leur rhumatologue. Il existe des preuves que les patients séronégatifs pour le facteur rhumatoïde et les anticorps anti-CCP sont moins susceptibles de répondre au traitement par le rituximab,7 et le consensus est que ces patients doivent être traités avec un traitement anti-TNF et ne seront pas éligibles pour le procès. La sécurité reste une préoccupation importante pour les patients et les cliniciens et tous les événements indésirables seront soigneusement enregistrés, bien qu'un essai de cette taille n'ait pas le pouvoir d'exclure les différences cliniquement pertinentes entre les traitements dans le taux d'événements indésirables graves. Les profils d'effets secondaires des traitements anti-TNF et rituximab diffèrent, mais les deux modalités de traitement sont associées à un risque accru d'infection. En revanche, certains effets indésirables sont spécifiquement associés aux anti-TNF (par ex. démyélinisation) ou rituximab (par ex. Leucoencéphalopathie multifocale progressive). La sécurité de l'ajout d'un traitement anti-TNF aux patients qui restent épuisés en lymphocytes B est importante. Les preuves à ce jour suggèrent qu'il n'y a pas d'augmentation significative du risque de complications infectieuses graves chez ces patients,8 mais une comparaison du taux d'événements indésirables chez les patients passant du rituximab au traitement anti-TNF sera comparée au taux observé chez ceux qui passent de l'anti-TNF au rituximab.

De plus, la dépression concomitante est fréquente chez les patients atteints de PR sévère et il a été démontré qu'elle réduit significativement la réponse des patients au traitement anti-TNF et augmente les effets secondaires de celui-ci. On ne sait pas si un effet similaire se produit avec le rituximab. Si l'effet d'une dépression préexistante sur la réponse diffère entre le traitement anti-TNF et le rituximab, cela pourrait avoir un impact majeur sur le choix biologique pour les patients déprimés dans les soins cliniques de routine.

On sait que seule une proportion de patients atteint une rémission ou un état de faible activité de la maladie (LDAS) avec un traitement biologique. Une réponse partielle ou une non-réponse entraîne des coûts importants, englobant un fardeau économique pour le NHS et une exposition à des événements indésirables potentiels pour le patient. Prédire les patients chez lesquels des réponses cliniques sont les plus susceptibles de se produire aiderait les cliniciens à prendre des décisions, réduirait les effets indésirables inutiles pour les patients et conférerait des avantages considérables pour la santé. Les patients qui acceptent de participer à ORBIT seront invités à déterminer s'ils consentiraient en outre à subir une biopsie synoviale dans le cadre d'une étude pilote qui testera l'hypothèse selon laquelle le tissu synovial chez les patients atteints de PR porte une signature moléculaire et/ou cellulaire ( « pathotype ») qui peuvent être capturés pour optimiser le choix rationnel des agents biologiques afin d'améliorer ainsi la proportion de patients atteignant des critères d'évaluation à haut obstacle.

La biopsie échoguidée est une technique sûre et bien tolérée qui rend la synoviale accessible chez une forte proportion de patients. Suite à un traitement avec une variété d'agents immunomodulateurs, certaines caractéristiques moléculaires et cellulaires dans les biopsies synoviales (par ex. expression de SL-CD68) prédisent une amélioration clinique ultérieure. Cependant, les essais cliniques et l'expérience indiquent une hétérogénéité des réponses au ciblage de composants cellulaires ou moléculaires discrets de l'inflammation avec des thérapies biologiques, de sorte qu'à l'heure actuelle, la détermination de la thérapie biologique optimale pour un individu donné est en grande partie une question d'essais et d'erreurs. Par conséquent, nous visons à déterminer si les caractéristiques pathologiques au sein de la membrane synoviale (que nous proposons d'appeler un « pathotype synovial ») pourraient être utilisées pour orienter le choix de l'agent biologique a priori et un sous-groupe de patients s'inscrivant à l'essai sera interrogé subir une biopsie synoviale. Plus précisément, nous aborderons la question : l'utilisation du rituximab chez les patients présentant des biopsies synoviales contenant des caractéristiques correspondant à la formation germinale ectopique, ou d'un inhibiteur du TNF chez les patients présentant une inflammation diffuse, améliore-t-elle les taux de réponse ? En cas de succès, cette étude fournira une nouvelle justification basée sur la biopsie pour le choix de l'agent biologique. De plus, des échantillons de sérum, d'ARN et d'ADN génomique de tous les patients inscrits à ORBIT contribueront à la biobanque PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) financée par le CRM. Ils fourniront une ressource pour les analyses futures et sépareront les applications pertinentes.