经肛门内窥镜显微手术与内窥镜粘膜下剥离术治疗大型直肠腺瘤 (TEMENDO)

问题定义 直肠癌是西方国家的一种常见疾病，随着高龄、男性和肥胖而增加 (1,2)。 至于其他地区，直肠腺瘤内的癌前上皮内瘤变先于浸润性直肠癌的发生 (3,4)。 早期内窥镜检查和切除直肠腺瘤可预防直肠癌的发展，因此是“治愈”这种疾病的最可靠因素 (5,6)。 然而，当直肠腺瘤变大时，标准的内窥镜疗法（如环状息肉切除术或一步内窥镜切除术）效果不佳。 因此，大的直肠腺瘤必须通过手术或扩大的内窥镜粘膜下剥离术 (ESD) 整块切除。

1983 年，德国在临床实践中引入了一种用于切除大直肠腺瘤的新型手术方法：经肛门内窥镜显微手术 (TEM)。 (7) 该过程包括全身麻醉和使用昂贵的专用设备。 另一方面，它通常允许全层直肠壁切除。 自推出以来，许多外科实践都采用 TEM 作为大型直肠腺瘤的新标准疗法 (8)。 近年来，诸如扩展 ESD 之类的先进内窥镜疗法得到了迅速发展。(9)。

对于扩展 ESD，切除整块标本，包括粘膜和粘膜下层的一致部分，而不是全层直肠壁，结合了整块切除的优点和并发症较少的潜在好处。

与传统手术技术相比，TEM 技术的支持者赞扬直肠的出色暴露和微创。 (10-12) 此外，与传统的经肛门手术切除术相比，TEM 术后的复发率似乎较低。 (13) TEM 技术在几个回顾性和前瞻性病例系列中显示出非常有效，报告的复发率为 0-19%，并发症发生率为 2-21%。(14-23) 另一方面，在过去几年中，扩展 ESD 获得了越来越多的支持，这主要是由于日本中心报告的食道和胃部肿瘤 ESD 后的良好临床效果 (24,25) ESD 也被描述为大结直肠腺瘤的治疗，显示复发率为 0-9%，并发症发生率仅为 0-9% (9,27)。 如果在一次 ESD 尝试期间无法完全切除腺瘤，则针对残留病灶重复 ESD 通常会使总体成功率为 96-100%。 一般来说，所有复发都是在 3 个月后的第一次对照内镜检查中发现的；重复内窥镜切除残留病灶导致总体成功率接近 100%。

由于扩展 ESD 对大型直肠腺瘤的疗效似乎与 TEM 相当，我们决定设计这项随机试验。 事实上，到目前为止，TEM 和 ESD 从未被正式比较过，目前也没有注册过此类比较研究。 尽管选择偏差不可避免地存在于前瞻性和回顾性病例系列中，但这些研究的结果表明 TEM 和 ESD 的复发率相当。 即使在 TEM 或 ESD 后出现复发，其中大部分都可以成功地重新治疗，而无需进行根治性手术。 文献进一步表明，ESD 与更少的并发症、减少的住院率相关，并且 ESD 不需要全身麻醉，所有这些从患者和社会的角度来看都是有利的。 两种程序的这些对比很可能导致成本和生活质量的差异。 因此，我们设计了一项多中心随机试验来比较 TEM 和 ESD 在切除大直肠腺瘤方面的效果。

相关性 结直肠癌 (CRC) 是西方国家第二大常见癌症。 直肠癌约占 CRC 病例的 40%。 直肠癌的治疗需要多学科合作，包括胃肠病学家、外科医生、肿瘤学家、放射治疗师和专业护士。 标准疗法包括根治性手术与放疗（可能还有化疗）相结合，这些疗法具有较高的发病率和死亡率 (28)。 因此，这种疾病对医疗保健服务有重大影响 (29)。

由于早期发现和切除直肠腺瘤可预防直肠癌的发生，因此许多西方国家已采用 CRC 筛查 (30)。 当引入 CRC 筛查时，这不可避免地导致早期直肠肿瘤的检测增加 (31)。 因此，预计未来几年将有更多的直肠腺瘤需要内窥镜或手术治疗。 因此，必须选择关于疗效、安全性、生活质量和成本的最合适的疗法来应对直肠腺瘤的预期增加。

传统上，无法通过内窥镜切除的腺瘤性结直肠病变被转诊进行手术。 传统的手术方法，如根治性手术和经括约肌或经骶骨手术，如今已被 TEM 取代，因为这种手术具有更高的疗效和更低的发病率。 近年来，内窥镜治疗得到进一步发展，因此大的直肠腺瘤更常通过可弯曲内窥镜治疗。 在病例系列中，大结直肠腺瘤的内镜切除术导致的复发率略高于 TEM (18.0% 对 6%），但所有患者都通过内窥镜治疗，并发症发生率似乎很低，即使不是略低，也相当（4% 对 8%）(32)。 此外，ESD 可以在清醒镇静下安全地进行，并且与 TEM 相比需要短时间住院。 从患者和社会的角度来看，与 ESD 相关的发病率降低、住院率降低和麻醉冗余都是有益的。

目的 假设 经肛门内窥镜显微手术 (TEM) 和扩大内窥镜黏膜下剥离术 (ESD) 都是治疗大直肠腺瘤的有效方法，且复发率相当。 然而，ESD 不需要全身/脊髓麻醉，并且可能与较低的发病率相关。 因此，ESD 可以提高生活质量并降低医疗保健成本。

目的 拟议随机研究的主要目的是比较 TEM 和 ESD 切除大直肠腺瘤的有效性。

主要终点：3 个月时的复发率

次要终点：

发病率，细分为主要（需要手术）和次要（需要内窥镜或医疗干预）肛门直肠功能。 特定疾病和一般生活质量；从初始治疗到 12 个月未住院的天数

策略 设计 这将是一项多中心随机试验，比较大型直肠腺瘤患者的 TEM 和 ESD 的成本效益和安全性。

随机化 患者数据被输入计算机化数据库，通过不可更改的计算机生成的数字，患者将被随机分配接受 TEM 或 ESD。

盲法 在治疗期间对患者和医生进行盲法是不可行的，因为这两种治疗策略在性质和相关护理方面存在很大差异。

研究人群

当患者符合以下纳入标准时，他们就有资格参加该试验：

诊断为大的无蒂直肠腺瘤（无蒂或扁平），最大直径≥2 厘米（通过打开的 20 或 30 毫米的切除圈套器估计）。

腺瘤的下缘和上缘分别位于距肛缘≥2cm和≤15cm处。

在组织病理学评估中，病灶活检未显示恶性肿瘤组织；只有具有低度或高度异型增生的病变才适合纳入。

在柔性视频内窥镜检查中，没有内窥镜怀疑粘膜下浸润癌的迹象（Kudo pit pattern V 型；凹陷/凹陷型形态；褶皱收敛；或扁平病变中> 1 cm 的大光滑结节）（33）。 如有疑问，患者将按照 (2) 中所述进行 EUS。

如果在柔性视频内窥镜检查后仍有疑问，直肠腺瘤的超声内镜 (EUS) 应排除侵入粘膜下层并排除病理性淋巴结肿大（淋巴结 >1 cm）。 当存在病理性淋巴结时，将进行细针穿刺以排除淋巴结转移（N+ 病）。

如果尚未执行，将首先进行全结肠镜检查以检测并切除所有同时发生的结肠腺瘤或癌症。 盲肠插管必须通过识别阑尾口和回盲瓣来确认。

患者的一般健康状况允许全身麻醉（ASA-分类 I-III）。

没有不可纠正的凝血病（国际标准化比值 >1.5，或血小板计数 <90 × 109/l）。

患者年龄在 18 岁或以上。

干预策略 经肛门内窥镜显微手术：将按照 Buess 的描述进行 TEM。 (7) 在全身麻醉下，将长度为 12 或 20 厘米（Wolf GmbH Knittlingen）或长度为 15 厘米（Storz GmbH Tuttlingen，德国）的专用 TEM 直肠镜插入直肠内，以确保正确观察病变。 直肠镜通过支撑装置固定在手术台上，提供了在手术过程中重新定位直肠镜的机会。 直肠腔通过组合的内外科手术装置注入 CO2，以实现恒定扩张，从而适当地显示直肠腺瘤。 组合的内窥镜手术单元进一步调节冲洗和抽吸，从而保持直肠内压力恒定。 通过使用双目立体目镜进行三维观察（仅限 Wolf GmbH）或前斜望远镜（Storz GmbH），可以创建放大视图以观察病变。 使用各种 HF 单极和双极器械、Ultracision 谐波手术刀（Ethicon Endo-Surgery，美国辛辛那提）、针透热疗法、组织处理钳、持针器、抽吸探针、注射针、施夹器），腺瘤将通过整块全层直肠壁切除直肠周围脂肪。 术后，患者将保留一根导尿管，该导尿管将在术后第一天移除。 按照现行惯例，患者将被送入医院。

3 个月后，执行 TEM 程序的外科医生将执行控制柔性内窥镜检查。 如果看到推测的残留疾病，将进行活组织检查以通过组织学确认瘤形成的存在。 此后，将通过 ESD（如果 >20 毫米）或内窥镜粘膜切除术 (EMR)（如果 <20 毫米）通过内窥镜切除残余腺瘤组织。 在 3 个月时通过 ESD/EMR 进行的任何干预都是 TEM 治疗策略的一部分。

内窥镜粘膜下剥离术：内窥镜粘膜下剥离术按照 Fujiro (9) 的描述进行。根据内窥镜医师的判断，使用 2.5-10 mg 咪达唑仑和/或 25-100 µg 芬太尼进行清醒镇静。 将内窥镜插入直肠，通过内窥镜吹气将提供直肠的适当扩张。 病变下方的粘膜下层将通过内窥镜注射导管注射0.9%生理盐水、1毫升亚甲蓝和1:10,000单位肾上腺素的溶液，以提升腺瘤（无体积上限）。 病灶周围将由 APC 点标记为 5 毫米无病边缘。 将使用内窥镜刀（Insulated Tip Knife, Olympus 或 Water Jet, Erbe）以整块方式通过粘膜下层切除病灶。 可见的粘膜下血管将通过内窥镜夹或电凝处理，以防止延迟出血。 此后，粘膜缺损的边缘和切除坑内的潜在残余物将始终用 APC 治疗，以增加腺瘤清除率。 如果手术过程中出血导致腺瘤清除率 >90%，则 ESD 手术将被视为失败。 所有患者均入院至少24小时观察；按照目前的做法。

3 个月后，主治内窥镜医师将进行对照内窥镜检查。 如果看到推测的残留疾病，将进行活组织检查以通过组织学确认瘤形成的存在。 此后，将通过 ESD（如果 >20 毫米）或内窥镜粘膜切除术 (EMR)（如果 <20 毫米）通过内窥镜切除残余腺瘤组织。 在 3 个月时通过 ESD/EMR 进行的任何干预都是 TEM 治疗策略的一部分。

干预失败 当由于技术原因导致 ESD 程序在随机分组后无法执行或当 ESD 未能切除 >90% 的腺瘤时，患者将自动接受 TEM 治疗策略。

组织病理学评估 将 TEM 和 ESD 后的切除标本拉伸并固定在软木板上，然后浸入福尔马林中。 在标准处理后，切除标本将被横切每厘米，由胃肠病理学家进行评估。 在可能的情况下，将评估侧切缘和基底切缘是否存在瘤形成。

如果恶性肿瘤延伸到粘膜下层、肿瘤分化差、粘液癌、血管侵犯和肿瘤出芽，则淋巴结转移的风险增加，所有这些都需要进一步的根治性手术 (34-37)。 通过严格遵守纳入标准，浸润性癌症的风险降低至 1.6-3% (33,38)。 如果尽管符合纳入标准但出现意外浸润性癌症，患者将在组织病理学评估后被排除（晚期排除）。 如果是粘膜内癌（即 不通过粘膜肌层侵入），TEM 和 ESD 都将被认为是充分的治疗，当病灶被彻底切除时。

结果参数

主要结果指标（非劣效性）：

肿瘤复发，定义为在干预策略完成后的监测内窥镜检查中，在可见的复发性病变或随机活检中存在组织学证实的肿瘤组织。

在 3 个月时通过 ESD/EMR/APC 识别和治疗的任何残余腺瘤被认为是两组初始干预策略的一部分。 此后，患者将在 6 个月和 12 个月时接受由对主要治疗不知情的独立内窥镜医师进行的监测内窥镜检查。 在每次监测内窥镜检查期间，复发将由 Higaki 复发标准客观定义：肿瘤出现在清晰的切除疤痕内；有会聚皱襞的肿瘤；和肿瘤附近有明显的切除疤痕（5 毫米以内）。(39) 将进行靶向活检以进行组织学确认；如果明显愈合的正常疤痕没有复发的证据，将从疤痕的底部和 3 从疤痕的边缘进行活组织检查以检测隐匿性复发性肿瘤。

以下标准化出院标准将适用于所有参与医院： 营养摄入正常；正常流动性；不发烧（<38°C）；在直肠失血的情况下，1 天内血红蛋白水平稳定 (<1 mmol/L)。

额外的成果措施：

1. 并发症：细分为手术并发症（治疗期间）和延迟并发症（手术结束后）；并进一步细分为主要（需要额外手术）和次要（需要内窥镜或医疗干预）并发症。

   在入院期间，将监测患者的并发症。 如果患者当天出院，将在手术后 1 天通过电话询问是否发生了不良事件。 干预两周后，研究护士会再次电话联系患者，询问是否出现并发症。

2. 一般和特定疾病的健康相关生活质量将在基线、2 周、3 个月、6 个月、1 年和随访时通过 SF-36 和 Wexner 评分（失禁）问卷进行测量。
3. 治疗前和治疗后 3 个月通过肛门测压法和直肠容积测定法（恒压器）测量肛门直肠功能结果。
4. 基于原始数据的社会角度的 TEM 和 ESD 成本（参见经济评估部分）。
5. 患者对 TEM 或 ESD 的偏好将在随访结束时通过结构化问卷进行测量，以便进行离散选择实验，解决护理负担、并发症负担、预后不确定性和两种治疗的复发率。

样本量计算 假设 TEM 和 ESD 的基线复发率为 6%（基于系统评价的平均复发率），并考虑 ESD 的上限 10% 为非劣效，β 误差为 0.2 和 α -误差为 0.05，每个随机分组需要 60 名患者。

由于已知 ESD 在超过 2 次尝试中有效，因此 10% 的上限似乎是合理的，而较高的复发率会导致许多额外的程序，这使得该策略不切实际并且可能不具有成本效益。

患者招募 相关医师（外科医生/胃肠病学家）将在参与中心的门诊招募连续符合条件的患者。 所有符合上述标准的患者都将被医生告知该研究。 同意后，集中随机化将基于网络进行，患者将根据研究方案接受治疗。 无法或拒绝提供知情同意的患者将根据当前的临床指南进行治疗。

数据分析 由于本研究的主要结果是肿瘤复发率，即复发性疾病患者的比例，卡方检验将用于比较干预组（TEM 与 ESD）。 由于复发事件而非复发时间是治疗失败的最重要指标，因此不会使用 Kaplan Meier 方法。 并发症和死亡率将以相同的方式进行比较。 未在医院度过的天数作为额外的主要结果指标将通过 Wilcoxon 秩和检验进行比较。

干预组之间在连续结果测量方面的差异（例如 Wexner 失禁量表、生活质量问卷和测压/容积法）将在适当的情况下通过学生 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行测试。 所有分析将主要在意向治疗的基础上进行。

时间表 从 2009 年 10 月到 2010 年 12 月，所有参与中心都将招募患者参加这项研究。 所有随机分组的患者将接受为期 12 个月的随访（直至 2011 年 12 月）。 最后 3 个月（至 2012 年 3 月）将用于数据的统计分析和报告。