Microchirurgie endoscopique transanale versus dissection endoscopique sous-muqueuse pour les gros adénomes rectaux (TEMENDO)

DÉFINITION DU PROBLÈME Le cancer du rectum est une maladie courante dans les pays occidentaux, qui augmente avec l'âge, le sexe masculin et l'obésité (1,2). Comme pour les autres districts, une néoplasie intraépithéliale précancéreuse à l'intérieur d'un adénome rectal précède la survenue d'un cancer rectal invasif (3,4). La détection endoscopique précoce et l'ablation des adénomes rectaux préviennent le développement du cancer du rectum et constituent donc le facteur le plus fiable pour la « guérison » de cette maladie (5,6). Cependant, lorsque les adénomes rectaux deviennent volumineux, les thérapies endoscopiques standard telles que la polypectomie en anse ou la résection endoscopique en une étape sont inadéquates. Par conséquent, les grands adénomes rectaux doivent être retirés en bloc, soit chirurgicalement, soit par dissection endoscopique sous-muqueuse (ESD).

En 1983, une nouvelle approche chirurgicale pour la résection des gros adénomes rectaux a été introduite dans la pratique clinique en Allemagne : la microchirurgie endoscopique transanale (MET).(7) Cette procédure comprend une anesthésie générale et l'utilisation d'équipements spécialisés coûteux. En revanche, elle permet généralement une exérèse de paroi rectale en pleine épaisseur. Depuis son introduction, de nombreuses pratiques chirurgicales ont adopté la TEM comme nouveau traitement standard pour les gros adénomes rectaux (8). Ces dernières années, les thérapies endoscopiques avancées telles que l'ESD étendue ont rapidement évolué.(9).

Pour l'ESD étendue, un échantillon en bloc, y compris la muqueuse et une partie cohérente de la couche sous-muqueuse, est réséqué au lieu de la paroi rectale pleine épaisseur, combinant les avantages d'une résection en bloc avec le bénéfice potentiel de moins de complications.

Les partisans de la technique TEM louent l'excellente exposition du rectum et l'invasivité minimale, par opposition aux techniques chirurgicales conventionnelles.(10-12) En outre, les taux de récidive après TEM semblent être plus faibles par rapport à l'excision transanale chirurgicale conventionnelle.(13) La technique TEM s'est révélée très efficace dans plusieurs séries de cas rétrospectives et prospectives avec des taux de récidive rapportés de 0 à 19 % et des taux de complications de 2 à 21 %.(14-23) D'autre part, l'ESD étendue a gagné de plus en plus de soutien au cours des dernières années, principalement en raison de bons résultats cliniques après l'ESD de néoplasie dans l'œsophage et l'estomac comme rapporté dans les centres japonais (24,25) L'ESD a également été décrite pour le traitement des gros adénomes colorectaux, révélant des taux de récidive de 0 à 9 % et des taux de complications de seulement 0 à 9 % (9,27). Si les adénomes ne pouvaient pas être complètement retirés au cours d'une tentative d'ESD, répéter l'ESD pour la maladie résiduelle a généralement conduit à un taux de réussite global de 96 à 100 %. En général, toutes les récidives ont été détectées lors de la première endoscopie de contrôle après 3 mois ; la résection endoscopique répétée de la maladie résiduelle a conduit à un taux de réussite global de près de 100 %.

Étant donné que l'efficacité de l'ESD étendue pour les grands adénomes rectaux semble être comparable à la TEM, nous avons décidé de concevoir cet essai randomisé. En fait, jusqu'à présent, TEM et ESD n'ont jamais été formellement comparés, et aucune étude comparative de ce type n'a été enregistrée à ce jour. Bien qu'un biais de sélection existe inévitablement dans les séries de cas prospectives et rétrospectives, les résultats de ces études suggèrent que la TEM et l'ESD ont des taux de récidive comparables. Même lorsque des récidives surviennent après TEM ou ESD, la plupart d'entre elles peuvent être retraitées avec succès sans nécessiter de chirurgie radicale. La littérature suggère en outre que l'ESD est associée à moins de complications, à une réduction des hospitalisations et qu'aucune anesthésie générale n'est requise pour l'ESD, ce qui est favorable tant du point de vue des patients que de la société. Ces contrastes entre les deux procédures pourraient bien conduire à des différences de coûts et de qualité de vie. Par conséquent, nous avons conçu un essai randomisé multicentrique pour comparer la TEM et l'ESD pour la résection des gros adénomes rectaux.

PERTINENCE Le cancer colorectal (CCR) est le deuxième cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux. Le cancer du rectum représente environ 40 % des cas de CCR. Le traitement du cancer du rectum englobe une collaboration multidisciplinaire incluant des gastro-entérologues, des chirurgiens, des oncologues, des radiothérapeutes et des infirmières praticiennes spécialisées. Le traitement standard consiste en une chirurgie radicale associée à une radiothérapie (et éventuellement à une chimiothérapie), qui ont une morbidité et une mortalité importantes (28). Par conséquent, cette maladie a un impact majeur sur les services de soins de santé (29).

Étant donné que la détection précoce et l'ablation des adénomes rectaux préviennent la survenue d'un cancer rectal, le dépistage du CCR a été adopté dans de nombreux pays occidentaux (30). Lorsque le dépistage du CCR a été introduit, cela a inévitablement conduit à une détection accrue des néoplasies rectales précoces (31). On s'attend donc à ce que davantage d'adénomes rectaux nécessitent un traitement endoscopique ou chirurgical dans les années à venir. Par conséquent, la thérapie la plus appropriée concernant l'efficacité, la sécurité, la qualité de vie et les coûts doit être sélectionnée pour faire face à l'augmentation attendue des adénomes rectaux.

Traditionnellement, les lésions colorectales adénomateuses qui ne pouvaient pas être réséquées par endoscopie étaient adressées à la chirurgie. Les approches chirurgicales conventionnelles telles que la chirurgie radicale et les opérations trans-sphinctériennes ou trans-sacrées ont aujourd'hui été remplacées par la TEM, car cette procédure a une efficacité plus élevée et une morbidité plus faible. Ces dernières années, les thérapies endoscopiques ont encore évolué, à la suite de quoi les gros adénomes rectaux sont plus souvent traités par endoscopie flexible. Dans les séries de cas, la résection endoscopique des gros adénomes colorectaux a conduit à des taux de récidive légèrement plus élevés qu'avec la TEM (18,0 % versus 6 %), mais tous ont reculé par endoscopie, et à des taux de complications apparemment faibles et équivalents sinon légèrement inférieurs (4 % versus 8 %) (32). De plus, l'ESD peut être réalisée en toute sécurité sous sédation consciente, et une courte hospitalisation est requise par opposition à la TEM. La morbidité réduite, la réduction des admissions à l'hôpital et la redondance de l'anesthésie associées à l'ESD sont bénéfiques tant du point de vue des patients que de la société.

OBJECTIF Hypothèse La microchirurgie endoscopique transanale (TEM) et la dissection endoscopique sous-muqueuse (ESD) étendue sont toutes deux des traitements efficaces pour les gros adénomes rectaux avec des taux de récidive comparables. Cependant, l'ESD ne nécessite pas d'anesthésie générale/rachidienne et peut être associée à une morbidité plus faible. Par conséquent, l'EDD peut améliorer la qualité de vie et réduire les coûts des soins de santé.

Objectif L'objectif principal de l'étude randomisée proposée est de comparer l'efficacité de la TEM et de l'ESD pour l'ablation des gros adénomes rectaux.

Critère principal : incidence de la récidive à 3 mois

Critères d'évaluation secondaires :

morbidité, subdivisée en fonction anorectale majeure (nécessitant une intervention chirurgicale) et mineure (nécessitant une intervention endoscopique ou médicale). qualité de vie spécifique et générale de la maladie; nombre de jours non passés à l'hôpital depuis le traitement initial jusqu'à 12 mois

STRATÉGIE Conception Il s'agira d'un essai randomisé multicentrique comparant la TEM et l'ESD chez les patients atteints de gros adénomes rectaux en termes de rapport coût-efficacité et de sécurité.

Randomisation Les données des patients sont saisies dans une base de données informatisée et au moyen d'un nombre invariable généré par ordinateur, les patients seront randomisés pour subir une TEM ou une ESD.

L'aveugle L'aveugle des patients et des médecins pendant le traitement est irréalisable, car les deux stratégies de traitement sont très différentes dans leur nature et dans les soins associés.

Population étudiée

Les patients sont éligibles pour cet essai lorsqu'ils répondent aux critères d'inclusion suivants :

Diagnostiqué avec un gros adénome rectal non pédiculé (sessile ou plat) avec un plus grand diamètre de ≥2 cm (estimé par une anse de résection ouverte de 20 ou 30 mm).

Les bords inférieur et supérieur de l'adénome sont situés respectivement à ≥ 2 cm et ≤ 15 cm de la marge anale.

Les biopsies de la lésion n'ont pas montré de tissu néoplasique malin lors de l'évaluation histopathologique ; seules les lésions présentant une dysplasie de bas ou haut grade peuvent être incluses.

Au cours de l'endoscopie vidéo flexible, il n'y a aucun signe endoscopique de suspicion de cancer invasif sous-muqueux (type de fossette de Kudo de type V ; morphologie de type excavé/déprimé ; convergence des plis ; ou grand nodule lisse > 1 cm dans une lésion plate) (33). En cas de doute, les patients subiront une EUS comme décrit en (2).

En cas de doute après l'endoscopie vidéo flexible, l'échographie endoscopique (EUS) de l'adénome rectal doit exclure l'envahissement de la couche sous-muqueuse et exclure une lymphadénopathie pathologique (ganglions lymphatiques > 1 cm). Lorsque des ganglions lymphatiques pathologiques sont présents, une aspiration à l'aiguille fine sera effectuée pour exclure les métastases ganglionnaires (maladie N+).

Si elle n'a pas déjà été effectuée, une coloscopie totale sera effectuée pour détecter et retirer d'abord tous les adénomes ou cancers du côlon synchrones. L'intubation cæcale doit être confirmée par l'identification de l'orifice appendiculaire et de la valve iléo-cæcale.

L'état de santé général du patient permet une anesthésie générale (ASA- classification I-III).

Absence de coagulopathie non corrigible (rapport international normalisé >1,5, ou numération plaquettaire <90 × 109/l).

Âge du patient de 18 ans ou plus.

Stratégies d'intervention Microchirurgie endoscopique transanale : la TEM sera réalisée comme décrit par Buess.(7) Sous anesthésie générale, un rectoscope TEM spécialisé de 12 ou 20 cm de longueur (Wolf GmbH Knittlingen) ou de 15 cm de longueur (Storz GmbH Tuttlingen, Allemagne) est inséré dans le rectum pour assurer une visualisation correcte de la lésion. Le rectoscope est fixé à la table d'opération par un dispositif de support, offrant la possibilité de repositionner le rectoscope pendant la chirurgie en cours. La cavité rectale est insufflée de CO2 par une unité endochirurgicale combinée pour obtenir une distension constante pour une visualisation appropriée de l'adénome rectal. L'unité endochirurgicale combinée régule en outre l'irrigation et l'aspiration, maintenant ainsi une pression intra rectale constante. Avec l'utilisation d'un oculaire stéréoscopique binoculaire pour une vue tridimensionnelle (Wolf GmbH uniquement) ou d'un télescope oblique vers l'avant (Storz GmbH), une vue agrandie est créée pour la visualisation de la lésion. Avec divers instruments HF monopolaires et bipolaires, scalpel harmonique Ultracision (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, États-Unis), diathermie à l'aiguille, forceps de manipulation des tissus, porte-aiguille, sonde d'aspiration, aiguille d'injection, applicateur à pince), l'adénome sera disséqué au moyen d'un excision en bloc de la paroi rectale pleine épaisseur jusqu'à la graisse périrectale. En postopératoire, les patients conserveront une sonde urinaire qui sera retirée au premier jour postopératoire. Les patients sont admis à l'hôpital conformément à la pratique en vigueur.

Après 3 mois, une endoscopie flexible de contrôle sera réalisée par le chirurgien qui a réalisé la procédure TEM. Si une maladie résiduelle présumée est observée, des biopsies seront prises pour confirmer la présence d'une néoplasie par histologie. Par la suite, le tissu adénomateux résiduel sera réséqué par endoscopie soit par ESD (si > 20 mm) soit par résection muqueuse endoscopique (EMR) (si < 20 mm). Toute intervention par ESD/EMR à 3 mois fait partie de la stratégie de traitement TEM.

Dissection sous-muqueuse endoscopique : La dissection sous-muqueuse endoscopique est réalisée comme décrit par Fujiro (9) À la discrétion de l'endoscopiste, une sédation consciente est utilisée avec 2,5 à 10 mg de midazolam et/ou 25 à 100 µg de fentanyl. Un endoscope est inséré dans le rectum et l'insufflation d'air via l'endoscope fournira une distension appropriée du rectum. La sous-muqueuse sous la lésion sera injectée par un cathéter d'injection endoscopique avec une solution saline à 0,9 %, 1 ml de bleu de méthylène et 1:10 000 unités d'adrénaline afin de soulever l'adénome (pas de limite de volume supérieure). La lésion sera marquée autour d'une marge sans maladie de 5 mm par des points APC. Un couteau endoscopique (Insulated Tip Knife, Olympus ou Water Jet, Erbe) sera utilisé pour réséquer la lésion à travers le plan sous-muqueux de manière en bloc. Les vaisseaux sous-muqueux visibles seront traités par clips endoscopiques ou électro-coagulation pour prévenir les saignements retardés. Par la suite, les bords du défaut muqueux et les restes potentiels dans le cratère de résection seront toujours traités avec APC pour augmenter la clairance de l'adénome. Si le saignement pendant la procédure empêche la clairance > 90 % de l'adénome, la procédure d'ESD sera considérée comme un échec. Tous les patients sont admis à l'hôpital pour une observation d'au moins 24 heures; conformément à la pratique actuelle.

Après 3 mois, l'endoscopiste traitant effectuera une endoscopie de contrôle. Si une maladie résiduelle présumée est observée, des biopsies seront prises pour confirmer la présence d'une néoplasie par histologie. Par la suite, le tissu adénomateux résiduel sera réséqué par endoscopie soit par ESD (si > 20 mm) soit par résection muqueuse endoscopique (EMR) (si < 20 mm). Toute intervention par ESD/EMR à 3 mois fait partie de la stratégie de traitement TEM.

Échec de l'intervention Lorsque, pour des raisons techniques, les procédures d'ESD s'avèrent inapplicables après la randomisation ou lorsque l'ESD ne parvient pas à éliminer > 90 % de l'adénome, le patient subira automatiquement la stratégie de traitement TEM.

Évaluation histopathologique Les spécimens de résection après TEM et ESD seront étirés et épinglés sur une plaque de liège avant immersion dans le formol. Après le traitement standard, le spécimen de résection sera sectionné chaque cm pour évaluation par un pathologiste gastro-intestinal. Les marges de résection latérale et basale seront évaluées pour l'absence de néoplasie, lorsque cela est possible.

Le risque de métastases ganglionnaires est augmenté en cas de néoplasie maligne s'étendant dans la couche sous-muqueuse, de mauvaise différenciation tumorale, de cancer mucineux, d'invasion vasculaire et de bourgeonnement tumoral, qui justifient une nouvelle chirurgie radicale (34-37). En respectant strictement les critères d'inclusion, le risque de cancer invasif est réduit à 1,6-3 % (33,38). En cas de cancer invasif inattendu malgré le respect des critères d'inclusion, le patient sera exclu après l'évaluation histopathologique (exclusion tardive). En cas de cancer intramuqueux (c. n'envahissant pas à travers la musculeuse des muqueuses), la TEM et l'ESD seront considérées comme un traitement suffisant lorsque la lésion est radicalement enlevée.

Paramètres de résultat

Critère de jugement principal (pour la non-infériorité) :

Récidive de néoplasie, définie comme la présence de tissu néoplasique histologiquement prouvé dans des lésions récurrentes visibles ou dans des biopsies aléatoires, prises lors d'endoscopies de surveillance après la fin de la stratégie d'intervention.

Tout adénome résiduel identifié et traité par ESD/EMR/APC à 3 mois est considéré comme faisant partie de la stratégie d'intervention initiale dans les deux bras. Par la suite, les patients subiront des endoscopies de surveillance à 6 et 12 mois par un endoscopiste indépendant qui est en aveugle pour le traitement primaire. Lors de chaque endoscopie de surveillance, la récidive sera objectivement définie par les critères de récidive de Higaki : tumeur apparaissant dans une cicatrice de résection claire ; tumeurs à plis convergents ; et tumeurs à proximité d'une cicatrice de résection claire (moins de 5 mm).(39) Des biopsies ciblées seront prises pour confirmation histologique ; en cas de cicatrice normale apparemment cicatrisée sans signe de récidive, des biopsies seront prélevées à la base et 3 sur les bords de la cicatrice pour détecter une néoplasie récidivante occulte.

Les critères de sortie normalisés suivants seront appliqués dans tous les hôpitaux participants : apport nutritionnel normal ; mobilité normale; absence de fièvre (<38°C) ; et taux d'hémoglobine stable pendant 1 jour (<1 mmol/L) en cas d'hémorragie rectale.

Mesures de résultats supplémentaires :

1. Complications : subdivisées en complications procédurales (pendant le traitement) et tardives (après la fin de la procédure) ; et subdivisées en complications majeures (nécessitant une intervention chirurgicale supplémentaire) et mineures (nécessitant une intervention endoscopique ou médicale).

   Pendant l'admission, les patients seront surveillés pour les complications. En cas de sortie le jour même de l'hôpital, les patients seront appelés par téléphone 1 jour après la procédure si des événements indésirables se sont produits. Deux semaines après l'intervention, une infirmière de recherche recontactera le patient par téléphone et demandera les complications survenues.

2. La qualité de vie liée à la santé générique et spécifique à la maladie sera mesurée au départ, 2 semaines, 3 mois, 6 mois, 1 et an de suivi par les questionnaires SF-36 et Wexner (pour l'incontinence).
3. Mesure du résultat fonctionnel anorectal par manométrie anale et volumétrie rectale (barostat) avant et 3 mois après traitement.
4. Coûts de la TEM et de l'ESD d'un point de vue sociétal, sur la base de données primaires (voir la section sur l'évaluation économique).
5. Les préférences des patients concernant la TEM ou l'ESD seront mesurées à la fin du suivi par un questionnaire structuré pour permettre une expérience de choix discret portant sur le fardeau des soins, le fardeau des complications, les incertitudes pronostiques et les taux de récidive des deux traitements.

Calcul de la taille de l'échantillon En supposant un taux de récurrence de base de 6 % pour le TEM et l'ESD (récurrence moyenne basée sur une revue systématique) et en considérant une limite supérieure de 10 % pour l'ESD comme non inférieure, avec une erreur β de 0,2 et α -erreur de 0,05, 60 patients sont nécessaires par groupe de randomisation.

Étant donné que l'ESD est connue pour être efficace même dans plus de 2 tentatives, une limite supérieure de 10 % semble raisonnable, alors que des taux de récidive plus élevés conduiraient à de nombreuses procédures supplémentaires qui rendraient cette stratégie impraticable et probablement non rentable.

Recrutement des patients Les patients éligibles consécutifs seront recrutés à la clinique externe des centres participants par le médecin concerné (chirurgien/gastro-entérologue). Tous les patients remplissant les critères mentionnés ci-dessus seront informés de l'étude par le médecin. Une fois le consentement donné, une randomisation centralisée aura lieu sur le Web et les patients seront traités conformément au protocole de l'étude. Les patients incapables ou refusant de fournir un consentement éclairé seront traités conformément aux directives cliniques en vigueur.

Analyse des données Étant donné que le principal résultat de cette étude est le taux de récidive de la néoplasie, c'est-à-dire la proportion de patients atteints d'une maladie récurrente, le test du chi carré sera utilisé pour comparer les groupes d'intervention (TEM versus ESD). Étant donné que l'événement de récidive, et non le moment de la récidive, est l'indicateur le plus important de l'échec du traitement, les méthodes de Kaplan Meier ne seront pas utilisées. Les taux de complications et de mortalité seront comparés de la même manière. Le nombre de jours non passés à l'hôpital comme critère de jugement principal supplémentaire sera comparé par le test de somme des rangs de Wilcoxon.

Les différences entre les groupes d'intervention dans les mesures de résultats continus (par ex. L'échelle d'incontinence de Wexner, les questionnaires sur la qualité de vie et la manométrie/volumétrie) seront testés par le test t de l'étudiant ou le test de somme des rangs de Wilcoxon, le cas échéant. Toutes les analyses seront effectuées principalement en intention de traiter.

Calendrier Les patients seront recrutés pour cette étude d'octobre 2009 à décembre 2010 dans tous les centres participants. Tous les patients randomisés seront suivis pendant 12 mois (jusqu'en décembre 2011). Les 3 derniers mois (jusqu'en mars 2012) seront utilisés pour l'analyse statistique et la communication des données.