Transanale endoscopische microchirurgie versus endoscopische submucosale dissectie voor grote rectale adenomen (TEMENDO)

PROBLEEMSTELLING Endeldarmkanker is een veel voorkomende ziekte in westerse landen, die toeneemt met een hoge leeftijd, mannelijk geslacht en obesitas (1,2). Zoals voor andere districten, gaat premaligne intra-epitheliale neoplasie in een rectaal adenoom vooraf aan het optreden van invasieve rectumkanker (3,4). Vroege endoscopische detectie en verwijdering van rectale adenomen voorkomt de ontwikkeling van endeldarmkanker en levert daarom de meest betrouwbare bijdrage aan de 'genezing' van deze ziekte (5,6). Wanneer rectale adenomen echter groot worden, zijn standaard endoscopische therapieën zoals luspolypectomie of eenstaps endoscopische resectie niet voldoende. Daarom moeten grote rectale adenomen en-bloc worden verwijderd, hetzij chirurgisch, hetzij door uitgebreide endoscopische submucosale dissectie (ESD).

In 1983 werd een nieuwe chirurgische benadering voor de resectie van grote rectale adenomen geïntroduceerd in de klinische praktijk in Duitsland: Transanale Endoscopische Microchirurgie (TEM).(7) Deze procedure omvat algemene anesthesie en het gebruik van dure gespecialiseerde apparatuur. Aan de andere kant maakt het over het algemeen een rectale wandexcisie over de volledige dikte mogelijk. Sinds de introductie hebben veel chirurgische praktijken TEM aangenomen als de nieuwe standaardtherapie voor grote rectale adenomen (8). In recentere jaren hebben geavanceerde endoscopische therapieën zoals verlengde ESD zich snel ontwikkeld.(9).

Voor verlengde ESD wordt een en-bloc-preparaat, inclusief mucosa en consistent deel van de submucosale laag, gereseceerd in plaats van de rectumwand over de volledige dikte, waarbij de voordelen van een en-bloc-resectie worden gecombineerd met het potentiële voordeel van minder complicaties.

Aanhangers van de TEM-techniek prijzen de uitstekende ontsluiting van het rectum en de minimale invasiviteit, in tegenstelling tot conventionele chirurgische technieken.(10-12) Bovendien lijken de recidiefpercentages na TEM lager te zijn in vergelijking met conventionele chirurgische transanale excisie.(13) De TEM-techniek is zeer effectief gebleken in verschillende retrospectieve en prospectieve casusreeksen met gerapporteerde recidiefpercentages van 0-19% en complicatiepercentages van 2-21%.(14-23) Aan de andere kant heeft verlengde ESD de laatste jaren steeds meer steun gekregen, voornamelijk vanwege goede klinische resultaten na ESD van neoplasie in de slokdarm en maag zoals gerapporteerd in Japanse centra (24,25). ESD is ook beschreven voor de behandeling van grote colorectale adenomen, met recidiefpercentages van 0-9% en complicaties van slechts 0-9% (9,27). Als adenomen niet volledig konden worden verwijderd tijdens één ESD-poging, leidde herhaalde ESD voor resterende ziekte over het algemeen tot een algemeen slagingspercentage van 96-100%. Over het algemeen werden alle recidieven ontdekt tijdens de eerste controle-endoscopie na 3 maanden; herhaalde endoscopische resectie van resterende ziekte leidde tot een algemeen slagingspercentage van bijna 100%.

Omdat de effectiviteit van verlengde ESD voor grote rectale adenomen vergelijkbaar lijkt met die van TEM, hebben we besloten om deze gerandomiseerde studie op te zetten. In feite zijn TEM en ESD tot nu toe nooit formeel vergeleken, en dergelijke vergelijkende studies zijn op dit moment niet geregistreerd. Hoewel selectiebias onvermijdelijk bestaat in prospectieve en retrospectieve casusreeksen, suggereren de resultaten van deze onderzoeken dat zowel TEM als ESD vergelijkbare recidiefpercentages hebben. Zelfs wanneer recidieven optreden na TEM of ESD, kunnen de meeste hiervan met succes opnieuw worden behandeld zonder dat radicale chirurgie nodig is. De literatuur suggereert verder dat ESD gepaard gaat met minder complicaties, minder ziekenhuisopname en dat er geen algehele anesthesie nodig is voor ESD, wat gunstig is voor zowel patiënten als maatschappelijk perspectief. Deze tegenstellingen van de twee procedures zouden wel eens kunnen leiden tot verschillen in kosten en kwaliteit van leven. Daarom hebben we een multicenter gerandomiseerde studie ontworpen om TEM en ESD te vergelijken voor de resectie van grote rectale adenomen.

RELEVANT Colorectale kanker (CRC) is de tweede meest voorkomende vorm van kanker in westerse landen. Rectumkanker is goed voor ongeveer 40% van de CRC-gevallen. Bij de behandeling van endeldarmkanker wordt multidisciplinair samengewerkt met onder andere MDL-artsen, chirurgen, oncologen, radiotherapeuten en gespecialiseerde verpleegkundig specialisten. De standaardtherapie bestaat uit radicale chirurgie in combinatie met radiotherapie (en eventueel chemotherapie), die een grote morbiditeit en mortaliteit met zich meebrengen (28). Daarom heeft deze ziekte een grote impact op de gezondheidszorg (29).

Omdat vroegtijdige opsporing en verwijdering van rectale adenomen het optreden van endeldarmkanker voorkomt, is CRC-screening in veel westerse landen toegepast (30). Toen CRC-screening werd geïntroduceerd, leidde dit onvermijdelijk tot een verhoogde detectie van vroege rectale neoplasie (31). De verwachting is dan ook dat de komende jaren meer rectale adenomen een endoscopische of chirurgische behandeling behoeven. Bijgevolg moet de meest geschikte therapie met betrekking tot werkzaamheid, veiligheid, kwaliteit van leven en kosten worden gekozen om de verwachte toename van rectale adenomen aan te pakken.

Traditioneel werden adenomateuze colorectale laesies die niet endoscopisch konden worden verwijderd, verwezen voor een operatie. Conventionele chirurgische benaderingen zoals radicale chirurgie en trans-sfincterische of trans-sacrale operaties zijn tegenwoordig vervangen door TEM, omdat deze procedure een hogere effectiviteit en lagere morbiditeit heeft. De laatste jaren zijn de endoscopische therapieën verder geëvolueerd, waardoor grote rectale adenomen vaker met flexibele endoscopie worden behandeld. In casusreeksen heeft endoscopische resectie van grote colorectale adenomen geleid tot recidiefpercentages die iets hoger waren dan bij TEM (18,0% versus 6%), maar ze trokken zich allemaal endoscopisch terug, en de complicaties leken laag en gelijkwaardig, zo niet iets lager (4% versus 8%) (32). Bovendien kan ESD veilig worden uitgevoerd onder bewuste sedatie en is een korte ziekenhuisopname vereist in tegenstelling tot TEM. De verminderde morbiditeit, verminderde ziekenhuisopname en redundantie van anesthesie geassocieerd met ESD zijn gunstig vanuit zowel het perspectief van de patiënt als vanuit het maatschappelijk perspectief.

DOELSTELLING Hypothese Transanale endoscopische microchirurgie (TEM) en uitgebreide endoscopische submucosale dissectie (ESD) zijn beide effectieve behandelingen voor grote rectale adenomen met vergelijkbare recidiefpercentages. ESD vereist echter geen algemene / spinale anesthesie en kan gepaard gaan met een lagere morbiditeit. Daarom kan ESD de kwaliteit van leven verbeteren en de zorgkosten verlagen.

Doel Het hoofddoel van de voorgestelde gerandomiseerde studie is het vergelijken van de effectiviteit van TEM en ESD voor het verwijderen van grote rectale adenomen.

Primair eindpunt: incidentie van recidief na 3 maanden

Secundaire eindpunten:

morbiditeit, onderverdeeld in grote (chirurgie vereist) en kleine (endoscopische of medische interventie vereist) anorectale functie. ziektespecifieke en algemene kwaliteit van leven; aantal dagen niet doorgebracht in het ziekenhuis vanaf de eerste behandeling tot 12 maanden

STRATEGIE Opzet Dit wordt een multicenter gerandomiseerde studie waarin TEM en ESD bij patiënten met grote rectale adenomen worden vergeleken met betrekking tot kosteneffectiviteit en veiligheid.

Randomisatie Patiëntgegevens worden ingevoerd in een geautomatiseerde database en door middel van een onveranderlijk door de computer gegenereerd aantal patiënten worden gerandomiseerd om TEM of ESD te ondergaan.

Blindering Blindering van patiënten en artsen tijdens de behandeling is onhaalbaar, aangezien de twee behandelstrategieën zeer verschillend van aard en bijbehorende zorg zijn.

Studie bevolking

Patiënten komen in aanmerking voor deze studie wanneer ze voldoen aan de volgende inclusiecriteria:

Gediagnosticeerd met een groot niet-gesteeld rectaal adenoom (sessiel of vlak) met een grootste diameter van ≥ 2 cm (geschat door een geopende resectiestrik van 20 of 30 mm).

De onder- en bovenrand van het adenoom bevinden zich respectievelijk op ≥2 cm en ≤15 cm van de anale rand.

Biopsieën van de laesie vertoonden bij histopathologische evaluatie geen kwaadaardig neoplastisch weefsel; alleen laesies met laag- of hooggradige dysplasie komen in aanmerking voor opname.

Tijdens flexibele video-endoscopie zijn er geen tekenen van endoscopische verdenking van submucosale invasieve kanker (kudopitpatroon type V; uitgegraven/ingedrukte type morfologie; vouwconvergentie; of grote gladde knobbel >1 cm in een vlakke laesie) (33). In geval van twijfel ondergaan patiënten EUS zoals beschreven bij (2).

Indien er twijfel blijft bestaan ​​na flexibele video-endoscopie, moet endoscopische echografie (EUS) van het rectale adenoom invasie in de submucuslaag en pathologische lymfadenopathie (lymfeklieren >1 cm) uitsluiten. Wanneer er pathologische lymfeklieren aanwezig zijn, zal fijne naaldaspiratie worden uitgevoerd om lymfekliermetastasen (N+-ziekte) uit te sluiten.

Als het nog niet is uitgevoerd, wordt een totale colonoscopie uitgevoerd om eerst alle synchrone colonadenomen of -kankers te detecteren en te verwijderen. Coecale intubatie moet worden bevestigd door identificatie van de appendixopening en de ileocecale klep.

De algemene gezondheidstoestand van de patiënt maakt algehele anesthesie mogelijk (ASA-classificatie I-III).

Afwezigheid van niet-corrigeerbare coagulopathie (internationaal genormaliseerde ratio >1,5, of aantal bloedplaatjes <90 × 109/l).

Patiënt leeftijd van 18 jaar of ouder.

Interventiestrategieën Transanale endoscopische microchirurgie: TEM wordt uitgevoerd zoals beschreven door Buess.(7) Onder algemene anesthesie wordt een gespecialiseerde TEM-rectoscoop van 12 of 20 cm lang (Wolf GmbH Knittlingen) of 15 cm lang (Storz GmbH Tuttlingen, Duitsland) in het rectum ingebracht om een ​​goede visualisatie van de laesie te verzekeren. De rectoscoop wordt met een steuninrichting aan de operatietafel bevestigd, waardoor de rectoscoop tijdens een lopende operatie kan worden verplaatst. De rectale holte wordt door een gecombineerde endochirurgische eenheid met CO2 opgeblazen om een ​​constante uitzetting te bereiken voor een geschikte visualisatie van het rectale adenoom. De gecombineerde endochirurgische eenheid reguleert verder de irrigatie en afzuiging, waardoor een constante intrarectale druk wordt gehandhaafd. Met behulp van een binoculair stereoscopisch oculair voor driedimensionaal beeld (alleen Wolf GmbH) of een voorwaartse schuine telescoop (Storz GmbH) wordt een vergroot beeld gecreëerd voor visualisatie van de laesie. Met diverse HF monopolaire en bipolaire instrumenten, Ultracision harmonische scalpel (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), naalddiathermie, tissue handling pincet, naaldhouder, zuigsonde, injectienaald, clip applicator) wordt het adenoom door middel van een en-bloc excisie van de volledige dikte van de rectumwand tot aan het perirectale vet. Postoperatief bewaren patiënten een urinekatheter die op de eerste postoperatieve dag wordt verwijderd. Patiënten worden volgens de huidige praktijk in het ziekenhuis opgenomen.

Na 3 maanden wordt een controle flexibele endoscopie uitgevoerd door de chirurg die de TEM-procedure heeft uitgevoerd. Als er een veronderstelde restziekte wordt gezien, zullen er biopsieën worden genomen om de aanwezigheid van neoplasie door histologie te bevestigen. Hierna wordt het achtergebleven adenomateuze weefsel endoscopisch verwijderd door middel van ESD (indien >20 mm) of endoscopische mucosale resectie (EMR) (indien <20 mm). Elke interventie door ESD/EMR na 3 maanden maakt deel uit van de TEM-behandelingsstrategie.

Endoscopische submucosale dissectie: Endoscopische submucosale dissectie wordt uitgevoerd zoals beschreven door Fujiro (9) Naar inzicht van de endoscopist wordt bewuste sedatie toegepast met 2,5-10 mg midazolam en/of 25-100 µg fentanyl. Een endoscoop wordt in het rectum ingebracht en luchtinsufflatie via de endoscoop zorgt voor een goede uitzetting van het rectum. De submucosa onder de laesie wordt geïnjecteerd via een endoscopische injectiekatheter met een oplossing van 0,9% zoutoplossing, 1 ml methyleenblauw en 1:10.000 eenheden adrenaline om het adenoom op te tillen (geen bovengrens voor het volume). De laesie wordt rondom gemarkeerd met een ziektevrije marge van 5 mm door middel van APC-stippen. Een endoscopisch mes (Insulated Tip Knife, Olympus of Water Jet, Erbe) zal worden gebruikt om de laesie op een en-bloc-manier door het submucosale vlak te reseceren. Zichtbare submucosale vaten worden behandeld met endoscopische clips of elektrocoagulatie om vertraagde bloedingen te voorkomen. Hierna zullen altijd de randen van het mucosale defect en mogelijke restanten in de resectiekrater behandeld worden met APC om de adenoomklaring te vergroten. Als een bloeding tijdens de procedure >90% klaring van het adenoom verhindert, wordt de ESD-procedure als mislukt beschouwd. Alle patiënten worden voor minimaal 24 uur observatie in het ziekenhuis opgenomen; volgens de huidige praktijk.

Na 3 maanden voert de behandelend endoscopist een controle-endoscopie uit. Als er een veronderstelde restziekte wordt gezien, zullen er biopsieën worden genomen om de aanwezigheid van neoplasie door histologie te bevestigen. Hierna wordt het achtergebleven adenomateuze weefsel endoscopisch verwijderd door middel van ESD (indien >20 mm) of endoscopische mucosale resectie (EMR) (indien <20 mm). Elke interventie door ESD/EMR na 3 maanden maakt deel uit van de TEM-behandelingsstrategie.

Interventie mislukt Wanneer ESD-procedures om technische redenen niet uitvoerbaar blijken na randomisatie of wanneer ESD >90% van het adenoom niet verwijdert, volgt automatisch de TEM-behandelstrategie.

Histopathologische evaluatie Resectiespecimens na TEM en ESD worden uitgerekt en vastgezet op een kurkplaat voordat ze worden ondergedompeld in formaline. Na standaardverwerking wordt het resectiepreparaat elke cm doorgesneden voor evaluatie door een gastro-intestinale patholoog. De laterale en basale resectiemarges worden, indien mogelijk, beoordeeld op afwezigheid van neoplasie.

Het risico op lymfekliermetastasen is verhoogd bij maligne neoplasie die zich uitstrekt tot in de submucosale laag, slechte tumordifferentiatie, slijmvlieskanker, vasculaire invasie en tumorontluiking, die allemaal verdere radicale chirurgie rechtvaardigen (34-37). Door strikt te voldoen aan de inclusiecriteria wordt het risico op invasieve kanker teruggebracht tot 1,6-3% (33,38). In geval van een onverwachte invasieve kanker ondanks naleving van de inclusiecriteria, wordt de patiënt uitgesloten na de histopathologische evaluatie (late exclusie). In geval van intramucosale kanker (d.w.z. niet binnendringen door de muscularis mucosae), zullen zowel TEM als ESD als voldoende behandeling worden beschouwd wanneer de laesie radicaal wordt verwijderd.

Uitkomst parameters

Primaire uitkomstmaat (voor non-inferioriteit):

Herhaling van neoplasie, gedefinieerd als de aanwezigheid van histologisch bewezen neoplastisch weefsel in zichtbare terugkerende laesies of in willekeurige biopsieën, genomen bij surveillance-endoscopieën nadat de interventiestrategie is voltooid.

Elk restant adenoom geïdentificeerd en behandeld door ESD/EMR/APC na 3 maanden wordt beschouwd als onderdeel van de initiële interventiestrategie in beide armen. Hierna zullen patiënten op 6 en 12 maanden surveillance-endoscopieën ondergaan door een onafhankelijke endoscopist die geblindeerd is voor de primaire behandeling. Tijdens elke surveillance-endoscopie wordt recidief objectief bepaald door de Higaki-criteria voor recidief: tumor verschijnt binnen een duidelijk resectielitteken; tumoren met convergerende plooien; en tumoren nabij een duidelijk resectielitteken (binnen 5 mm).(39) Er zullen gerichte biopsieën worden genomen voor histologische bevestiging; in het geval van een ogenschijnlijk genezen normaal litteken zonder tekenen van recidief, worden biopsieën genomen van de basis en 3 van de randen van het litteken om occulte recidiverende neoplasie op te sporen.

In alle deelnemende ziekenhuizen worden de volgende gestandaardiseerde ontslagcriteria gehanteerd: normale inname van voeding; normale mobiliteit; afwezigheid van koorts (<38°C); en stabiel hemoglobinegehalte gedurende 1 dag (<1 mmol/L) in geval van rectaal bloedverlies.

Aanvullende uitkomstmaten:

1. Complicaties: onderverdeeld in procedurele (tijdens behandeling) en uitgestelde complicaties (na beëindiging van de procedure); en verder onderverdeeld in grote (vereist aanvullende operatie) en kleine (vereist endoscopische of medische interventie) complicaties.

   Tijdens opname worden patiënten gecontroleerd op complicaties. Bij ontslag op dezelfde dag uit het ziekenhuis wordt 1 dag na de ingreep telefonisch gebeld of er bijwerkingen zijn opgetreden. Twee weken na de ingreep neemt een onderzoeksverpleegkundige opnieuw telefonisch contact op met de patiënt en vraagt ​​naar de opgetreden complicaties.

2. Generieke en ziektespecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal worden gemeten bij baseline, 2 weken, 3 maanden, 6 maanden, 1 en jaar follow-up door de SF-36 en Wexner score (voor incontinentie) vragenlijsten.
3. Meting van het anorectale functionele resultaat door middel van anale manometrie en rectale volumetrie (barostat) voor en 3 maanden na de behandeling.
4. Kosten van TEM en ESD vanuit maatschappelijk perspectief, gebaseerd op primaire gegevens (zie sectie economische evaluatie).
5. De voorkeuren van de patiënt met betrekking tot TEM of ESD zullen aan het einde van de follow-up worden gemeten door middel van een gestructureerde vragenlijst om een ​​discreet keuze-experiment mogelijk te maken dat de zorglast, de last van complicaties, prognostische onzekerheden en recidiefpercentages van beide behandelingen aanpakt.

Berekening van de steekproefomvang Uitgaande van een baseline recidiefpercentage van 6% voor zowel TEM als ESD (gemiddeld recidief gebaseerd op een systematische review) en een bovengrens van 10% voor ESD als niet-inferieur beschouwend, met een β-fout van 0,2 en α -fout van 0,05, er zijn 60 patiënten nodig per randomisatiegroep.

Aangezien bekend is dat ESD zelfs bij meer dan 2 pogingen effectief is, lijkt een bovengrens van 10% redelijk, terwijl hogere herhalingspercentages zouden leiden tot veel aanvullende procedures, wat deze strategie onuitvoerbaar en waarschijnlijk niet kosteneffectief maakt.

Patiëntenwerving Opeenvolgende geschikte patiënten worden op de polikliniek in de deelnemende centra geworven door de betrokken arts (chirurg/gastro-enteroloog). Alle patiënten die aan de bovengenoemde criteria voldoen, zullen door de arts over het onderzoek worden geïnformeerd. Na toestemming vindt centrale randomisatie webbased plaats en worden patiënten behandeld volgens het studieprotocol. Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen of weigeren, zullen worden behandeld volgens de huidige klinische richtlijnen.

Data-analyse Aangezien de belangrijkste uitkomst van deze studie het recidiefpercentage van neoplasie is, d.w.z. het percentage patiënten met recidiverende ziekte, zal de Chi-kwadraattoets worden gebruikt om de interventiegroepen (TEM versus ESD) te vergelijken. Aangezien het optreden van recidief, en niet de tijd tot recidief, de belangrijkste indicator is voor het falen van de behandeling, zullen Kaplan Meier-methoden niet worden gebruikt. De complicatie- en sterftecijfers worden op dezelfde manier vergeleken. Het aantal dagen dat niet in het ziekenhuis is doorgebracht als aanvullende primaire uitkomstmaat zal worden vergeleken met de Wilcoxon rank sum test.

Verschillen tussen de interventiegroepen in continue uitkomstmaten (bijv. Wexner-incontinentieschaal, vragenlijsten over kwaliteit van leven en manometrie/volumetrie) worden getest met de t-test van de student of de Wilcoxon rank sum-test, indien van toepassing. Alle analyses zullen voornamelijk op een intention-to-treat-basis worden uitgevoerd.

Tijdschema Patiënten zullen voor deze studie worden geworven van oktober 2009 tot december 2010 in alle deelnemende centra. Alle gerandomiseerde patiënten zullen gedurende 12 maanden worden gevolgd (tot december 2011). De laatste 3 maanden (tot maart 2012) zullen worden gebruikt voor statistische analyse en rapportage van gegevens.