Microcirurgia endoscópica transanal versus dissecção submucosa endoscópica para grandes adenomas retais (TEMENDO)

DEFINIÇÃO DO PROBLEMA O câncer retal é uma doença comum nos países ocidentais, aumentando com a idade avançada, sexo masculino e obesidade (1,2). Como em outros distritos, a neoplasia intraepitelial pré-maligna dentro de um adenoma retal precede a ocorrência de câncer retal invasivo (3,4). A detecção endoscópica precoce e a remoção de adenomas retais previnem o desenvolvimento de câncer retal e, portanto, são os contribuintes mais confiáveis ​​para a 'cura' desta doença (5,6). Quando os adenomas retais se tornam grandes, no entanto, as terapias endoscópicas padrão, como polipectomia em alça ou ressecção endoscópica em uma etapa, resultam inadequadas. Portanto, grandes adenomas retais devem ser removidos em bloco cirurgicamente ou por dissecção endoscópica submucosa estendida (ESD).

Em 1983, uma nova abordagem cirúrgica para a ressecção de grandes adenomas retais foi introduzida na prática clínica na Alemanha: Microcirurgia Endoscópica Transanal (TEM).(7) Este procedimento envolve anestesia geral e o uso de equipamentos especializados caros. Por outro lado, geralmente permite uma excisão de espessura total da parede retal. Desde a sua introdução, muitas práticas cirúrgicas adotaram o TEM como a nova terapia padrão para grandes adenomas retais (8). Nos anos mais recentes, terapias endoscópicas avançadas, como ESD estendida, evoluíram rapidamente.(9).

Para ESD estendida, uma amostra em bloco, incluindo mucosa e porção consistente da camada submucosa, é ressecada em vez da parede retal de espessura total, combinando as vantagens de uma ressecção em bloco com o benefício potencial de menos complicações.

Os defensores da técnica TEM elogiam a excelente exposição do reto e a invasividade mínima, em oposição às técnicas cirúrgicas convencionais.(10-12) Além disso, as taxas de recorrência após TEM parecem ser menores quando comparadas à excisão cirúrgica transanal convencional.(13) A técnica TEM demonstrou ser altamente eficaz em várias séries de casos retrospectivas e prospectivas com taxas de recorrência relatadas de 0-19% e taxas de complicação de 2-21%.(14-23) Por outro lado, a ESD estendida ganhou cada vez mais apoio nos últimos anos, principalmente devido aos bons resultados clínicos após a ESD de neoplasia no esôfago e no estômago, conforme relatado em centros japoneses (24,25). o tratamento de grandes adenomas colorretais, revelando taxas de recorrência de 0-9% e taxas de complicação de apenas 0-9% (9,27). Se os adenomas não puderem ser removidos completamente durante uma tentativa de ESD, repetir a ESD para doença residual geralmente leva a uma taxa de sucesso geral de 96-100%. Em geral, todas as recidivas foram detectadas na primeira endoscopia de controle após 3 meses; ressecção endoscópica repetida de doença residual levou a uma taxa de sucesso geral de quase 100%.

Uma vez que a eficácia do ESD estendido para grandes adenomas retais parece ser comparável ao TEM, decidimos projetar este estudo randomizado. De fato, até agora, TEM e ESD nunca foram formalmente comparados, e nenhum estudo comparativo foi registrado até o momento. Embora o viés de seleção inevitavelmente exista em séries de casos prospectivos e retrospectivos, os resultados desses estudos sugerem que tanto o TEM quanto o ESD têm taxas de recorrência comparáveis. Mesmo quando ocorrem recorrências após TEM ou ESD, a maioria delas pode ser tratada com sucesso sem a necessidade de cirurgia radical. Além disso, a literatura sugere que a ESD está associada a menos complicações, redução da internação hospitalar e nenhuma anestesia geral é necessária para a ESD, todas favoráveis ​​na perspectiva dos pacientes e da sociedade. Esses contrastes dos dois procedimentos podem levar a diferenças nos custos e na qualidade de vida. Portanto, projetamos um estudo randomizado multicêntrico para comparar TEM e ESD para a ressecção de grandes adenomas retais.

RELEVÂNCIA O câncer colorretal (CRC) é o segundo câncer mais comum nos países ocidentais. O câncer retal representa aproximadamente 40% dos casos de CCR. O tratamento do câncer retal envolve uma colaboração multidisciplinar, incluindo gastroenterologistas, cirurgiões, oncologistas, radioterapeutas e enfermeiras especializadas. A terapia padrão consiste em cirurgia radical em combinação com radioterapia (e possivelmente quimioterapia), que apresentam grande morbidade e mortalidade (28). Portanto, esta doença tem um grande impacto nos serviços de saúde (29).

Uma vez que a detecção precoce e a remoção de adenomas retais previnem a ocorrência de câncer retal, a triagem de CCR foi adotada em muitos países ocidentais (30). Quando a triagem de CCR foi introduzida, isso inevitavelmente levou a um aumento na detecção de neoplasia retal precoce (31). Portanto, espera-se que mais adenomas retais precisem de tratamento endoscópico ou cirúrgico nos próximos anos. Consequentemente, a terapia mais adequada em relação à eficácia, segurança, qualidade de vida e custos deve ser selecionada para lidar com o aumento esperado de adenomas retais.

Tradicionalmente, as lesões colorretais adenomatosas que não podiam ser ressecadas endoscopicamente eram encaminhadas para cirurgia. As abordagens cirúrgicas convencionais, como a cirurgia radical e as operações transesfincterianas ou transsacrais, têm sido atualmente substituídas por TEM, uma vez que este procedimento tem maior eficácia e menor morbidade. Nos últimos anos, as terapias endoscópicas evoluíram ainda mais, como resultado de grandes adenomas retais serem mais frequentemente tratados por endoscopia flexível. Em séries de casos, a ressecção endoscópica de grandes adenomas colorretais levou a taxas de recorrência ligeiramente superiores às do TEM (18,0% versus 6%), mas todos recuaram endoscopicamente e com taxas de complicações que pareciam ser baixas e equivalentes, se não ligeiramente inferiores (4% versus 8%) (32). Além disso, a ESD pode ser realizada com segurança sob sedação consciente e é necessária uma internação hospitalar curta, em oposição à TEM. A redução da morbidade, a redução da internação hospitalar e a redundância da anestesia associada à ESD são benéficas tanto para os pacientes quanto para a sociedade.

OBJETIVO Hipótese A microcirurgia endoscópica transanal (TEM) e a dissecção endoscópica submucosa estendida (ESD) são tratamentos eficazes para grandes adenomas retais com taxas de recorrência comparáveis. No entanto, a ESD não requer anestesia geral/raquidiana e pode estar associada a menor morbidade. Portanto, a ESD pode melhorar a qualidade de vida e reduzir os custos com saúde.

Objetivo O principal objetivo do estudo randomizado proposto é comparar a eficácia de TEM e ESD para a remoção de grandes adenomas retais.

Endpoint primário: incidência de recorrência em 3 meses

Pontos finais secundários:

morbidade, subdividida em função anorretal maior (requerendo cirurgia) e menor (requerendo intervenção médica ou endoscópica). qualidade de vida específica e geral da doença; número de dias não passados ​​no hospital desde o tratamento inicial até 12 meses

ESTRATÉGIA Projeto Este será um estudo randomizado multicêntrico comparando TEM e ESD em pacientes com grandes adenomas retais em relação ao custo-efetividade e segurança.

Randomização Os dados do paciente são inseridos em um banco de dados computadorizado e, por meio de um número imutável gerado por computador, os pacientes serão randomizados para passar por TEM ou ESD.

Cegueira A ocultação de pacientes e médicos durante o tratamento é inviável, uma vez que as duas estratégias de tratamento são muito diferentes na natureza e nos cuidados associados.

População do estudo

Os pacientes são elegíveis para este estudo quando atendem aos seguintes critérios de inclusão:

Diagnosticado com um grande adenoma retal não pedunculado (séssil ou plano) com um diâmetro maior de ≥2 cm (estimado por uma alça de ressecção aberta de 20 ou 30 mm).

As bordas inferior e superior do adenoma estão localizadas a ≥2 cm e ≤15 cm da borda anal, respectivamente.

As biópsias da lesão não evidenciaram tecido neoplásico maligno na avaliação histopatológica; apenas lesões com displasia de baixo ou alto grau são adequadas para inclusão.

Durante a videoendoscopia flexível, não há sinais de suspeita endoscópica de câncer invasivo da submucosa (padrão Kudo tipo V; morfologia do tipo escavado/deprimido; dobra de convergência; ou grande nódulo liso > 1 cm em uma lesão plana) (33). Em caso de dúvida, os pacientes serão submetidos a EUS conforme descrito em (2).

Caso a dúvida persista após a videoendoscopia flexível, a ultrassonografia endoscópica (EUS) do adenoma retal deve excluir invasão na camada submucosa e linfadenopatia patológica (linfonodos >1 cm). Quando linfonodos patológicos estão presentes, a aspiração com agulha fina será realizada para excluir metástases linfonodais (doença N+).

Se ainda não foi realizada, a colonoscopia total será feita para detectar e remover primeiro todos os adenomas ou cânceres colônicos síncronos. A intubação cecal deve ser confirmada pela identificação do orifício apendicular e da válvula ileocecal.

O estado geral de saúde do paciente permite anestesia geral (classificação ASA I-III).

Ausência de coagulopatia não corrigível (razão normalizada internacional >1,5, ou contagem de plaquetas <90 × 109/l).

Idade do paciente de 18 anos ou mais.

Estratégias de intervenção Microcirurgia endoscópica transanal: TEM será realizada conforme descrito por Buess.(7) Sob anestesia geral, um rectoscópio TEM especializado de 12 ou 20 cm de comprimento (Wolf GmbH Knittlingen) ou 15 cm de comprimento (Storz GmbH Tuttlingen, Alemanha) é inserido no reto para garantir a visualização adequada da lesão. O retoscópio é fixado à mesa cirúrgica por um dispositivo de suporte, proporcionando a oportunidade de reposicionar o retoscópio durante a cirurgia em andamento. A cavidade retal é insuflada com CO2 por uma unidade endocirúrgica combinada para obter distensão constante para visualização adequada do adenoma retal. A unidade endocirúrgica combinada regula ainda mais a irrigação e a sucção, mantendo assim uma pressão intrarretal constante. Com o uso de uma ocular estereoscópica binocular para visão tridimensional (somente Wolf GmbH) ou um telescópio oblíquo frontal (Storz GmbH), uma visão ampliada está sendo criada para visualização da lesão. Com vários instrumentos monopolares e bipolares de HF, bisturi harmônico Ultracision (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, EUA), diatermia com agulha, pinça para manipulação de tecidos, porta-agulha, sonda de sucção, agulha para injeção, aplicador de clipe) o adenoma será dissecado por meio de um excisão em bloco de toda a espessura da parede retal até a gordura perirretal. No pós-operatório, os pacientes preservarão um cateter urinário que será removido no primeiro dia de pós-operatório. Os pacientes são internados no hospital de acordo com a prática atual.

Após 3 meses, uma endoscopia flexível de controle será realizada pelo cirurgião que realizou o procedimento TEM. Se for observada doença residual presumida, serão feitas biópsias para confirmar a presença de neoplasia por histologia. A seguir, o tecido adenomatoso residual será ressecado endoscopicamente por ESD (se > 20 mm) ou ressecção endoscópica da mucosa (EMR) (se < 20 mm). Qualquer intervenção por ESD/EMR aos 3 meses faz parte da estratégia de tratamento TEM.

Dissecção endoscópica da submucosa: A dissecção endoscópica da submucosa é realizada conforme descrito por Fujiro (9). A critério do endoscopista, utiliza-se sedação consciente com 2,5-10 mg de midazolam e/ou 25-100 µg de fentanil. Um endoscópio é inserido no reto e a insuflação de ar através do endoscópio proporcionará a distensão adequada do reto. A submucosa abaixo da lesão será injetada através de um cateter de injeção endoscópica com solução salina 0,9%, 1 ml de azul de metileno e adrenalina 1:10.000 unidades para levantar o adenoma (sem limite de volume superior). A lesão será marcada com uma margem livre de doença de 5 mm por pontos APC. Uma faca endoscópica (Insulated Tip Knife, Olympus ou Water Jet, Erbe) será usada para ressecar a lesão através do plano submucoso de forma em bloco. Vasos submucosos visíveis serão tratados por clipes endoscópicos ou eletrocoagulação para evitar sangramento tardio. Daqui em diante, as bordas do defeito da mucosa e possíveis remanescentes dentro da cratera de ressecção serão sempre tratadas com APC para aumentar a depuração do adenoma. Se o sangramento durante o procedimento impedir a eliminação >90% do adenoma, o procedimento ESD será considerado como falha. Todos os pacientes são admitidos no hospital para observação de pelo menos 24 horas; acordo com a prática corrente.

Após 3 meses, o endoscopista de tratamento realizará uma endoscopia de controle. Se for observada doença residual presumida, serão feitas biópsias para confirmar a presença de neoplasia por histologia. A seguir, o tecido adenomatoso residual será ressecado endoscopicamente por ESD (se > 20 mm) ou ressecção endoscópica da mucosa (EMR) (se < 20 mm). Qualquer intervenção por ESD/EMR aos 3 meses faz parte da estratégia de tratamento TEM.

Falha da intervenção Quando, por razões técnicas, os procedimentos de ESD se revelarem impossíveis de realizar após a randomização ou quando a ESD não conseguir remover >90% do adenoma, o paciente será automaticamente submetido à estratégia de tratamento TEM.

Avaliação histopatológica As amostras de ressecção após TEM e ESD serão esticadas e fixadas em uma placa de cortiça antes da imersão em formol. Após o processamento padrão, a amostra de ressecção será seccionada a cada cm para avaliação por um patologista gastrointestinal. As margens de ressecção lateral e basal serão avaliadas quanto à ausência de neoplasia, quando possível.

O risco de metástases linfonodais aumenta em caso de neoplasia maligna que se estende para a camada submucosa, baixa diferenciação tumoral, câncer mucinoso, invasão vascular e brotamento tumoral, todos os quais justificam cirurgia radical adicional (34-37). Pela adesão estrita aos critérios de inclusão, o risco de câncer invasivo é reduzido para 1,6-3% (33,38). No caso de um câncer invasivo inesperado, apesar da adesão aos critérios de inclusão, o paciente será excluído após a avaliação histopatológica (exclusão tardia). Em caso de câncer intramucoso (ou seja, não invadindo através da muscular da mucosa), tanto TEM quanto ESD serão considerados tratamentos suficientes quando a lesão for radicalmente removida.

Parâmetros de resultado

Medida de resultado primário (para não inferioridade):

Recorrência de neoplasia, definida como a presença de tecido neoplásico comprovado histologicamente em lesões recorrentes visíveis ou em biópsias aleatórias, obtidas em endoscopias de vigilância após a conclusão da estratégia de intervenção.

Qualquer adenoma remanescente identificado e tratado por ESD/EMR/APC em 3 meses é considerado parte da estratégia de intervenção inicial em ambos os braços. Daqui em diante, os pacientes serão submetidos a endoscopias de vigilância aos 6 e 12 meses por um endoscopista independente, cego para o tratamento primário. Durante cada endoscopia de vigilância, a recorrência será objetivamente definida pelos critérios de Higaki para recorrência: tumor aparecendo dentro de uma cicatriz de ressecção clara; tumores com dobras convergentes; e tumores próximos a uma cicatriz de ressecção clara (até 5 mm).(39) Biópsias direcionadas serão feitas para confirmação histológica; no caso de uma cicatriz normal aparentemente cicatrizada sem evidência de recidiva, serão feitas biópsias da base e 3 das bordas da cicatriz para detectar neoplasia oculta recorrente.

Os seguintes critérios de alta padronizados serão aplicados em todos os hospitais participantes: ingestão normal de nutrição; mobilidade normal; ausência de febre (<38°C); e nível de hemoglobina estável durante 1 dia (<1 mmol/L) em caso de perda de sangue retal.

Medidas de resultado adicionais:

1. Complicações: subdivididas em complicações processuais (durante o tratamento) e tardias (após o término do procedimento); e ainda subdivididas em complicações maiores (requerendo cirurgia adicional) e menores (requerendo intervenção médica ou endoscópica).

   Durante a internação, os pacientes serão monitorados quanto a complicações. Em caso de alta hospitalar no mesmo dia, os pacientes serão chamados por telefone 1 dia após o procedimento, caso tenham ocorrido eventos adversos. Duas semanas após a intervenção, uma enfermeira pesquisadora entrará em contato com o paciente por telefone novamente e perguntará sobre as complicações ocorridas.

2. A qualidade de vida relacionada à saúde genérica e específica da doença será medida na linha de base, 2 semanas, 3 meses, 6 meses, 1 e ano de acompanhamento pelos questionários SF-36 e pontuação de Wexner (para incontinência).
3. Medição do resultado funcional anorretal por manometria anal e volumetria retal (barostato) antes e 3 meses após o tratamento.
4. Custos de TEM e ESD de uma perspectiva social, com base em dados primários (consulte a seção de avaliação econômica).
5. As preferências do paciente em relação a TEM ou ESD serão medidas no final do acompanhamento por um questionário estruturado para permitir um experimento de escolha discreta abordando a carga de cuidados, carga de complicações, incertezas prognósticas e taxas de recorrência de ambos os tratamentos.

Cálculo do tamanho da amostra Assumindo uma taxa de recorrência de linha de base de 6% para TEM e ESD (recorrência média com base em uma revisão sistemática) e considerando um limite superior de 10% para ESD como não inferior, com um erro β de 0,2 e α -erro de 0,05, são necessários 60 pacientes por grupo de randomização.

Como a ESD é conhecida por ser eficaz em até mais de 2 tentativas, um limite superior de 10% parece razoável, enquanto taxas de recorrência mais altas levariam a muitos procedimentos adicionais, o que torna essa estratégia impraticável e provavelmente não econômica.

Recrutamento de pacientes Os pacientes elegíveis consecutivos serão recrutados no ambulatório dos centros participantes pelo médico envolvido (cirurgião/gastroenterologista). Todos os pacientes que preencham os critérios acima mencionados serão informados sobre o estudo pelo médico. Após o consentimento, a randomização central será realizada via web e os pacientes serão tratados de acordo com o protocolo do estudo. Os pacientes incapazes ou que se recusam a fornecer consentimento informado serão tratados de acordo com as diretrizes clínicas atuais.

Análise de dados Uma vez que o principal desfecho deste estudo é a taxa de recorrência da neoplasia, ou seja, a proporção de pacientes com doença recorrente, o teste qui-quadrado será usado para comparar os grupos de intervenção (TEM versus ESD). Uma vez que o evento de recorrência, e não o tempo para recorrência, é o indicador mais importante para falha do tratamento, os métodos de Kaplan Meier não serão usados. As taxas de complicação e mortalidade serão comparadas da mesma maneira. O número de dias não passados ​​no hospital como medida de desfecho primário adicional será comparado pelo teste de soma de postos de Wilcoxon.

Diferenças entre os grupos de intervenção em medidas de resultados contínuos (por exemplo, escala de incontinência de Wexner, questionários de qualidade de vida e manometria/volumetria) serão testados pelo teste t de Student ou pelo teste de soma de classificação de Wilcoxon, quando apropriado. Todas as análises serão realizadas principalmente com base na intenção de tratar.

Cronograma Os pacientes serão recrutados para este estudo de outubro de 2009 até dezembro de 2010 em todos os centros participantes. Todos os pacientes randomizados serão acompanhados por 12 meses (até dezembro de 2011). Os últimos 3 meses (até março de 2012) serão usados ​​para análise estatística e relatório de dados.