Трансанальная эндоскопическая микрохирургия в сравнении с эндоскопической подслизистой диссекцией при больших аденомах прямой кишки (TEMENDO)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ Рак прямой кишки является распространенным заболеванием в западных странах, его частота увеличивается с возрастом, мужским полом и ожирением (1,2). Что касается других районов, предраковая интраэпителиальная неоплазия внутри аденомы прямой кишки предшествует возникновению инвазивного рака прямой кишки (3,4). Раннее эндоскопическое обнаружение и удаление ректальных аденом предотвращает развитие рака прямой кишки и, следовательно, является наиболее надежным средством «излечения» этого заболевания (5,6). Однако, когда ректальные аденомы становятся большими, стандартные эндоскопические методы лечения, такие как петлевая полипэктомия или одноэтапная эндоскопическая резекция, оказываются неадекватными. Таким образом, большие ректальные аденомы должны быть удалены единым блоком либо хирургическим путем, либо расширенной эндоскопической подслизистой диссекцией (ESD).

В 1983 г. в клиническую практику Германии был введен новый хирургический подход для резекции больших аденом прямой кишки: трансанальная эндоскопическая микрохирургия (ТЭМ) (7). Эта процедура включает в себя общую анестезию и использование дорогостоящего специализированного оборудования. С другой стороны, он обычно позволяет иссечение стенки прямой кишки на всю толщину. С момента ее появления многие хирургические практики приняли ТЭМ в качестве нового стандарта терапии больших аденом прямой кишки (8). В последние годы быстро развиваются передовые эндоскопические методы лечения, такие как расширенная стационарная стационарная терапия (9).

При расширенном ESD резецируется образец единым блоком, включая слизистую оболочку и последовательную часть подслизистого слоя, вместо стенки прямой кишки на всю толщину, что сочетает в себе преимущества резекции единым блоком с потенциальной выгодой меньшего количества осложнений.

Сторонники метода ТЕМ хвалят превосходное обнажение прямой кишки и минимальную инвазивность в отличие от обычных хирургических методов (10-12). Кроме того, частота рецидивов после ТЭМ оказывается ниже по сравнению с обычным хирургическим трансанальным иссечением (13). Техника ТЭМ показала свою высокую эффективность в нескольких ретроспективных и проспективных сериях случаев с зарегистрированной частотой рецидивов 0–19% и частотой осложнений 2–21% (14–23). С другой стороны, в последние несколько лет расширенная ЭСД получает все большую поддержку, в основном благодаря хорошим клиническим результатам после ЭСД неоплазии пищевода и желудка, как сообщалось в японских центрах (24, 25). лечение крупных колоректальных аденом, с частотой рецидивов 0-9% и частотой осложнений всего 0-9% (9,27). Если аденомы не могли быть удалены полностью во время одной попытки ЭЭД, повторная ЭЭД по поводу остаточного заболевания обычно приводила к общему показателю успеха 96-100%. В целом все рецидивы выявлены при первой контрольной эндоскопии через 3 месяца; повторная эндоскопическая резекция остаточного заболевания привела к общему успеху почти в 100%.

Поскольку эффективность расширенного ESD для больших аденом прямой кишки, по-видимому, сравнима с TEM, мы решили разработать это рандомизированное исследование. На самом деле, до сих пор ТЭМ и ЭСД никогда формально не сравнивались, и на данный момент таких сравнительных исследований не зарегистрировано. Хотя систематическая ошибка отбора неизбежно существует в проспективных и ретроспективных сериях случаев, результаты этих исследований показывают, что как ТЭМ, так и ЭСД имеют сопоставимую частоту рецидивов. Даже если после ТЭМ или ЭСД возникают рецидивы, большинство из них можно успешно вылечить повторно без необходимости радикального хирургического вмешательства. Кроме того, литература предполагает, что ESD связано с меньшим количеством осложнений, сокращением числа госпитализаций и отсутствием необходимости в общей анестезии для ESD, что является благоприятным как с точки зрения пациентов, так и с точки зрения общества. Эти контрасты двух процедур вполне могут привести к различиям в стоимости и качестве жизни. Поэтому мы разработали многоцентровое рандомизированное исследование для сравнения ТЭМ и ЭСД при резекции крупных ректальных аденом.

АКТУАЛЬНОСТЬ Колоректальный рак (КРР) является вторым наиболее распространенным видом рака в западных странах. Рак прямой кишки составляет примерно 40% случаев КРР. Лечение рака прямой кишки включает междисциплинарное сотрудничество, включающее гастроэнтерологов, хирургов, онкологов, лучевых терапевтов и специализированных практикующих медсестер. Стандартная терапия состоит из радикальной хирургии в сочетании с лучевой терапией (и, возможно, химиотерапией), которые имеют большую заболеваемость и смертность (28). Таким образом, это заболевание оказывает серьезное влияние на службы здравоохранения (29).

Поскольку раннее выявление и удаление аденомы прямой кишки предотвращает возникновение рака прямой кишки, скрининг КРР был принят во многих западных странах (30). Когда был введен скрининг CRC, это неизбежно привело к более частому выявлению ранней ректальной неоплазии (31). Поэтому ожидается, что в ближайшие годы большему количеству ректальных аденом потребуется эндоскопическое или хирургическое лечение. Следовательно, необходимо выбрать наиболее подходящую терапию с точки зрения эффективности, безопасности, качества жизни и затрат, чтобы справиться с ожидаемым увеличением ректальных аденом.

Традиционно аденоматозные колоректальные поражения, которые не могут быть резецированы эндоскопически, направляют на операцию. Традиционные хирургические подходы, такие как радикальная хирургия и транссфинктерные или транссакральные операции, в настоящее время заменены ТЭМ, поскольку эта процедура имеет более высокую эффективность и меньшую заболеваемость. В последние годы эндоскопические методы лечения получили дальнейшее развитие, в результате чего большие аденомы прямой кишки чаще лечат с помощью гибкой эндоскопии. В серии случаев эндоскопическая резекция крупных колоректальных аденом приводила к частоте рецидивов, которая была немного выше, чем при ТЭМ (18,0% по сравнению с 6%), но все эндоскопически отступили, а частота осложнений оказалась низкой и эквивалентной, если не чуть ниже (4% по сравнению с 8%) (32). Кроме того, ESD можно безопасно проводить под седацией в сознании, и требуется непродолжительная госпитализация, в отличие от TEM. Снижение заболеваемости, сокращение числа госпитализаций и избыточность анестезии, связанные с ОСР, выгодны как с точки зрения пациентов, так и с точки зрения общества.

ЦЕЛЬ Гипотеза Трансанальная эндоскопическая микрохирургия (ТЭМ) и расширенная эндоскопическая подслизистая диссекция (ESD) являются эффективными методами лечения крупных ректальных аденом с сопоставимой частотой рецидивов. Однако ЭСД не требует общей/спинальной анестезии и может быть связана с более низкой заболеваемостью. Следовательно, ОУР может улучшить качество жизни и снизить затраты на здравоохранение.

Цель Основной целью предлагаемого рандомизированного исследования является сравнение эффективности ТЭМ и ЭСД для удаления больших ректальных аденом.

Первичная конечная точка: частота рецидивов через 3 месяца.

Вторичные конечные точки:

заболеваемости, подразделяемой на большую (требующую хирургического вмешательства) и малую (требующую эндоскопического или медикаментозного вмешательства) аноректальную функцию. специфическое для заболевания и общее качество жизни; количество дней, не проведенных в больнице с момента первоначального лечения до 12 месяцев

СТРАТЕГИЯ Дизайн Это будет многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее ТЭМ и ЭСД у пациентов с большими аденомами прямой кишки с точки зрения экономической эффективности и безопасности.

Рандомизация Данные о пациентах вводятся в компьютеризированную базу данных, и с помощью неизменяемого числа, сгенерированного компьютером, пациенты рандомизируются для прохождения TEM или ESD.

Ослепление Ослепление пациентов и врачей во время лечения невозможно, поскольку две стратегии лечения сильно различаются по своей природе и связанному с ними лечению.

Исследуемая популяция

Пациенты имеют право на участие в этом испытании, если они соответствуют следующим критериям включения:

Диагностирована большая аденома прямой кишки без ножки (сидячая или плоская) с наибольшим диаметром ≥2 см (оценивается по открытой резекционной петле 20 или 30 мм).

Нижняя и верхняя границы аденомы располагаются на расстоянии ≥2 см и ≤15 см от анального края соответственно.

Биопсия очага не выявила злокачественной неопластической ткани при гистопатологической оценке; только поражения с дисплазией низкой или высокой степени подходят для включения.

Во время гибкой видеоэндоскопии нет признаков эндоскопического подозрения на подслизистый инвазивный рак (паттерн ямок Кудо V типа, морфология экскавированного/вдавленного типа, конвергенция складок или большой гладкий узел >1 см в плоском поражении) (33). В случае сомнений пациентам будет проведено ЭУЗИ, как описано в (2).

Если после гибкой видеоэндоскопии остаются сомнения, эндоскопическая ультрасонография (ЭУЗИ) аденомы прямой кишки должна исключить инвазию в подслизистый слой и исключить патологическую лимфаденопатию (лимфатические узлы >1 см). При наличии патологических лимфатических узлов выполняется тонкоигольная аспирация для исключения метастазов в лимфатические узлы (заболевание N+).

Если это еще не сделано, будет проведена тотальная колоноскопия, чтобы сначала обнаружить и удалить все синхронные аденомы или рак толстой кишки. Интубация слепой кишки должна быть подтверждена идентификацией аппендикулярного отверстия и илеоцекального клапана.

Общее состояние больного позволяет проводить общую анестезию (классификация ASA I-III).

Отсутствие некорригируемой коагулопатии (международное нормализованное отношение >1,5 или число тромбоцитов <90×109/л).

Возраст пациента 18 лет и старше.

Стратегии вмешательства Трансанальная эндоскопическая микрохирургия: ТЭМ будет выполняться, как описано Buess (7). Под общей анестезией в прямую кишку вводится специальный ректоскоп для ТЕМ длиной 12 или 20 см (Wolf GmbH Knittlingen) или 15 см (Storz GmbH Tuttlingen, Германия) для обеспечения надлежащей визуализации поражения. Ректоскоп фиксируется к операционному столу с помощью поддерживающего устройства, обеспечивающего возможность репозиции ректоскопа во время проводимой операции. Полость прямой кишки инсуффлируется СО2 с помощью комбинированного эндохирургического аппарата для достижения постоянного растяжения для соответствующей визуализации аденомы прямой кишки. Комбинированный эндохирургический блок дополнительно регулирует ирригацию и аспирацию, тем самым поддерживая постоянное внутриректальное давление. С помощью бинокулярного стереоскопического окуляра для трехмерного обзора (только Wolf GmbH) или телескопа прямого косого обзора (Storz GmbH) создается увеличенное изображение для визуализации поражения. С помощью различных ВЧ-монополярных и биполярных инструментов, гармонического скальпеля Ultracision (Ethicon Endo-Surgery, Цинциннати, США), игольчатой ​​диатермии, щипцов для обработки тканей, иглодержателя, аспирационного зонда, инъекционной иглы, клип-аппликатора) аденома будет иссечена с помощью Полное иссечение стенки прямой кишки единым блоком до периректальной клетчатки. В послеоперационном периоде пациенты сохраняют мочевой катетер, который удаляют в первый послеоперационный день. Больных госпитализируют в соответствии с существующей практикой.

Через 3 месяца хирург, проводивший процедуру ТЭМ, проведет контрольную гибкую эндоскопию. Если наблюдается предполагаемая остаточная болезнь, будет взята биопсия, чтобы подтвердить наличие неоплазии гистологически. После этого остаточная аденоматозная ткань будет резецирована эндоскопически с помощью ESD (если > 20 мм) или эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR) (если < 20 мм). Любое вмешательство с помощью ESD/EMR через 3 месяца является частью стратегии лечения ТЕМ.

Эндоскопическая подслизистая диссекция: Эндоскопическая подслизистая диссекция выполняется, как описано Fujiro (9). По усмотрению эндоскописта, используется седация в сознании с использованием 2,5–10 мг мидазолама и/или 25–100 мкг фентанила. Эндоскоп вводится в прямую кишку, и инсуффляция воздуха через эндоскоп обеспечивает надлежащее растяжение прямой кишки. В подслизистую оболочку под очагом поражения через катетер для эндоскопических инъекций будет вводиться раствор 0,9% физиологического раствора, 1 мл метиленового синего и 1:10 000 единиц адреналина, чтобы поднять аденому (верхний предел объема не установлен). Поражение будет отмечено точками APC с отступом от болезни 5 мм. Эндоскопический нож (нож с изолированным наконечником, Olympus или Water Jet, Erbe) будет использоваться для резекции поражения через подслизистую плоскость единым блоком. Видимые подслизистые сосуды будут обработаны эндоскопическими клипсами или электрокоагуляцией, чтобы предотвратить отсроченное кровотечение. В дальнейшем края дефекта слизистой оболочки и возможные остатки внутри резекционного кратера всегда будут обрабатываться АПК для увеличения клиренса аденомы. Если кровотечение во время процедуры препятствует исчезновению аденомы более чем на 90%, процедура ESD будет считаться неудачной. Все больные госпитализируются под не менее чем 24-часовое наблюдение; в соответствии с существующей практикой.

Через 3 месяца лечащий врач-эндоскопист проведет контрольную эндоскопию. Если наблюдается предполагаемая остаточная болезнь, будет взята биопсия, чтобы подтвердить наличие неоплазии гистологически. После этого остаточная аденоматозная ткань будет резецирована эндоскопически с помощью ESD (если > 20 мм) или эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR) (если < 20 мм). Любое вмешательство с помощью ESD/EMR через 3 месяца является частью стратегии лечения ТЕМ.

Неудача вмешательства Когда по техническим причинам процедуры ЭСД оказываются невозможными после рандомизации или когда ЭСД не может удалить> 90% аденомы, пациент автоматически подвергается стратегии лечения ТЭМ.

Гистопатологическая оценка Образцы резекции после ПЭМ и ЭСД растягивают и закрепляют на пробковой пластине перед погружением в формалин. После стандартной обработки образец резекции будет рассекаться каждый сантиметр для оценки патологом желудочно-кишечного тракта. Латеральные и базальные края резекции будут оцениваться на отсутствие неоплазии, когда это возможно.

Риск метастазирования в лимфатические узлы увеличивается в случае злокачественной неоплазии, распространяющейся на подслизистый слой, плохой дифференцировки опухоли, муцинозного рака, инвазии сосудов и опухолевого роста, что требует дальнейшего радикального хирургического вмешательства (34-37). При строгом соблюдении критериев включения риск инвазивного рака снижается до 1,6-3% (33,38). В случае неожиданного инвазивного рака, несмотря на соблюдение критериев включения, пациент будет исключен после гистопатологической оценки (позднее исключение). В случае внутрислизистого рака (т. не проникая через мышечную оболочку слизистой оболочки), как ТЭМ, так и ЭСД будут считаться достаточным лечением, когда поражение будет радикально удалено.

Параметры результата

Измерение первичного результата (для не меньшей эффективности):

Рецидив неоплазии, определяемый как наличие гистологически доказанной опухолевой ткани либо в видимых рецидивирующих поражениях, либо в случайных биопсиях, взятых при контрольной эндоскопии после завершения стратегии вмешательства.

Любая остаточная аденома, выявленная и пролеченная с помощью ESD/EMR/APC через 3 месяца, считается частью первоначальной стратегии вмешательства в обеих группах. В дальнейшем пациенты будут подвергаться контрольной эндоскопии через 6 и 12 месяцев независимым эндоскопистом, не имеющим доступа к первичному лечению. Во время каждой контрольной эндоскопии рецидив будет объективно определяться критериями рецидива Хигаки: появление опухоли в пределах четкого резекционного рубца; опухоли с конвергентными складками; и опухоли рядом с четким рубцом после резекции (в пределах 5 мм) (39). Целевые биопсии будут взяты для гистологического подтверждения; в случае явно зажившего нормального рубца без признаков рецидива берут биопсию из основания и 3 из краев рубца для выявления скрытой рецидивирующей неоплазии.

Во всех участвующих больницах будут применяться следующие стандартизированные критерии выписки: нормальное питание; нормальная подвижность; отсутствие лихорадки (<38°С); и стабильный уровень гемоглобина в течение 1 суток (<1 ммоль/л) при ректальной кровопотере.

Дополнительные показатели результатов:

1. Осложнения: подразделяются на процедурные (во время лечения) и отсроченные (после окончания процедуры); и далее подразделяются на большие (требующие дополнительной операции) и малые (требующие эндоскопического или медицинского вмешательства) осложнения.

   При поступлении пациенты будут находиться под наблюдением на предмет осложнений. В случае выписки из стационара в тот же день пациенту позвонят по телефону через 1 день после процедуры о том, произошли ли нежелательные явления. Через две недели после вмешательства медсестра-исследователь снова свяжется с пациентом по телефону и спросит о возникших осложнениях.

2. Общее и связанное с конкретным заболеванием качество жизни, связанное со здоровьем, будет измеряться на исходном уровне, через 2 недели, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год и год последующего наблюдения с помощью опросников SF-36 и шкалы Векснера (для недержания мочи).
3. Измерение аноректального функционального результата с помощью анальной манометрии и ректальной волюмометрии (баростат) до и через 3 месяца после лечения.
4. Затраты на ТЕА и ОУР с точки зрения общества, основанные на первичных данных (см. раздел экономической оценки).
5. Предпочтения пациентов в отношении TEM или ESD будут измеряться в конце последующего наблюдения с помощью структурированного вопросника, чтобы можно было провести дискретный эксперимент по выбору, касающийся бремени ухода, бремени осложнений, прогностических неопределенностей и частоты рецидивов обоих видов лечения.

Расчет размера выборки Предполагая базовую частоту рецидивов 6% как для TEM, так и для ESD (средняя частота рецидивов на основе систематического обзора) и считая верхний предел 10% для ESD не хуже, с β-ошибкой 0,2 и α -ошибка 0,05, на группу рандомизации необходимо 60 пациентов.

Поскольку известно, что ЭСД эффективна даже при более чем 2 попытках, верхний предел в 10% кажется разумным, в то время как более высокая частота рецидивов привела бы ко многим дополнительным процедурам, что делает эту стратегию неосуществимой и, вероятно, неэффективной с точки зрения затрат.

Набор пациентов Последовательно подходящие пациенты будут набираться в амбулаторных клиниках участвующих центров привлеченным врачом (хирургом/гастроэнтерологом). Все пациенты, отвечающие вышеуказанным критериям, будут проинформированы об исследовании врачом. После получения согласия центральная рандомизация будет проводиться через Интернет, и пациенты будут получать лечение в соответствии с протоколом исследования. Пациентов, которые не могут или отказываются дать информированное согласие, будут лечить в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Анализ данных Поскольку основным результатом этого исследования является частота рецидивов неоплазии, т. е. доля пациентов с рецидивирующим заболеванием, для сравнения групп вмешательства (ПЭМ и ОЭД) будет использоваться критерий хи-квадрат. Поскольку случай рецидива, а не время до рецидива, является наиболее важным показателем неэффективности лечения, методы Каплана Мейера не будут использоваться. Таким же образом будут сравниваться показатели осложнений и смертности. Количество дней, не проведенных в больнице, в качестве дополнительной меры первичного результата будет сравниваться с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона.

Различия между группами вмешательства в непрерывных показателях результатов (например, Шкала недержания мочи Векснера, анкеты качества жизни и манометрия/объемометрия) будут проверены с помощью t-критерия Стьюдента или критерия суммы рангов Вилкоксона, где это применимо. Все анализы будут проводиться в первую очередь на основе намерения лечить.

График работы Пациенты будут набраны для этого исследования с октября 2009 г. по декабрь 2010 г. во всех участвующих центрах. Все рандомизированные пациенты будут находиться под наблюдением в течение 12 месяцев (до декабря 2011 г.). Последние 3 месяца (до марта 2012 г.) будут использоваться для статистического анализа и представления данных.