Transanal endoskopisk mikrokirurgi versus endoskopisk submucosal dissektion for store rektale adenomer (TEMENDO)

PROBLEMDEFINITION Endetarmskræft er en almindelig sygdom i vestlige lande, øget med høj alder, mandligt køn og fedme (1,2). Som for andre distrikter går præmalign intraepitelial neoplasi inde i et rektalt adenom forud for forekomsten af ​​invasiv rektalcancer (3,4). Tidlig endoskopisk påvisning og fjernelse af rektale adenomer forhindrer udvikling af rektalcancer og er derfor den mest pålidelige bidragyder til 'helbredelsen' af denne sygdom (5,6). Når rektale adenomer bliver store, resulterer standard endoskopiske terapier som loop-polypektomi eller et-trins endoskopisk resektion imidlertid utilstrækkelige. Derfor skal store rektale adenomer fjernes en-blok enten kirurgisk eller ved udvidet endoskopisk submucosal dissektion (ESD).

I 1983 blev en ny kirurgisk tilgang til resektion af store rektale adenomer blevet introduceret i den kliniske praksis i Tyskland: Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM).(7) Denne procedure omfatter generel anæstesi og brug af dyrt specialudstyr. På den anden side tillader det generelt en rektalvægsudskæring i fuld tykkelse. Siden introduktionen har mange kirurgiske praksisser vedtaget TEM som den nye standardbehandling for store rektale adenomer (8). I de senere år har avancerede endoskopiske terapier som udvidet ESD udviklet sig hurtigt.(9).

For udvidet ESD bliver en en-blok-prøve, inklusive slimhinde og en konsistent del af det submucosale lag, resekseret i stedet for den fuld-tykkelse rektalvæg, hvilket kombinerer fordelene ved en en-blok-resektion med en potentiel fordel af færre komplikationer.

Tilhængere af TEM-teknikken roser den fremragende eksponering af endetarmen og den minimale invasivitet, i modsætning til konventionelle kirurgiske teknikker.(10-12) Desuden ser tilbagefaldsraten efter TEM ud til at være lavere sammenlignet med konventionel kirurgisk transanal excision.(13) TEM-teknikken har vist sig at være yderst effektiv i adskillige retrospektive og prospektive tilfældeserier med rapporterede tilbagefaldsrater på 0-19 % og komplikationsrater på 2-21 % (14-23). På den anden side har forlænget ESD fået mere og mere støtte i de sidste par år, primært på grund af gode kliniske resultater efter ESD af neoplasi i spiserør og mave som rapporteret i japanske centre (24,25) ESD er også blevet beskrevet for behandling af store kolorektale adenomer, der afslører recidivrater på 0-9% og komplikationsrater på kun 0-9% (9,27). Hvis adenomer ikke kunne fjernes fuldstændigt under ét ESD-forsøg, førte gentagen ESD for resterende sygdom generelt til en samlet succesrate på 96-100 %. Generelt blev alle recidiv påvist under den første kontrolendoskopi efter 3 måneder; gentagen endoskopisk resektion af resterende sygdom førte til en samlet succesrate på næsten 100 %.

Da effektiviteten af ​​udvidet ESD for store rektale adenomer ser ud til at være sammenlignelig med TEM, besluttede vi at designe dette randomiserede forsøg. Faktisk er TEM og ESD aldrig blevet formelt sammenlignet indtil nu, og der er ikke registreret sådanne sammenlignende undersøgelser i øjeblikket. Selvom selektionsbias uundgåeligt eksisterer i prospektive og retrospektive case-serier, tyder resultaterne af disse undersøgelser på, at både TEM og ESD har sammenlignelige gentagelsesrater. Selv når recidiv opstår efter TEM eller ESD, kan de fleste af disse med succes behandles igen uden behov for radikal kirurgi. Litteraturen tyder endvidere på, at ESD er forbundet med færre komplikationer, reduceret hospitalsindlæggelse og ingen generel anæstesi er nødvendig for ESD, hvilket alt sammen er gunstigt i både patient- og samfundsperspektiv. Disse kontraster mellem de to procedurer kan meget vel føre til forskelle i omkostninger og livskvalitet. Derfor designede vi et multicenter randomiseret forsøg for at sammenligne TEM og ESD for resektion af store rektale adenomer.

RELEVANCE Kolorektal cancer (CRC) er den næsthyppigste cancer i vestlige lande. Endetarmskræft udgør cirka 40 % af CRC-tilfældene. Behandlingen af ​​endetarmskræft omfatter et tværfagligt samarbejde, herunder gastroenterologer, kirurger, onkologer, stråleterapeuter og specialiserede sygeplejersker. Standardterapi består af radikal kirurgi i kombination med strålebehandling (og eventuelt kemoterapi), som har stor morbiditet og dødelighed (28). Derfor har denne sygdom en stor indvirkning på sundhedsvæsenet (29).

Da tidlig påvisning og fjernelse af rektale adenomer forhindrer forekomsten af ​​endetarmskræft, er CRC-screening blevet vedtaget i mange vestlige lande (30). Når CRC-screening blev indført, førte dette uundgåeligt til en øget påvisning af tidlig rektal neoplasi (31). Det forventes derfor, at flere rektale adenomer vil have behov for endoskopisk eller kirurgisk behandling i de kommende år. Derfor skal den mest passende behandling med hensyn til effektivitet, sikkerhed, livskvalitet og omkostninger vælges for at håndtere den forventede stigning i rektale adenomer.

Traditionelt blev adenomatøse kolorektale læsioner, der ikke kunne resekeres endoskopisk, henvist til operation. Konventionelle kirurgiske tilgange som radikal kirurgi og trans-sfinkteriske eller trans-sakrale operationer er i dag blevet erstattet af TEM, da denne procedure har højere effektivitet og lavere morbiditet. I de senere år har endoskopiske terapier udviklet sig yderligere, som et resultat af, at store rektale adenomer oftere behandles med fleksibel endoskopi. I case-serier har endoskopisk resektion af store kolorektale adenomer ført til recidivrater, der var lidt højere end til TEM (18,0 % versus 6 %), men alle trak sig tilbage endoskopisk og til komplikationsrater, der så ud til at være lave og ækvivalente, hvis ikke lidt lavere (4 % mod 8 %) (32). Endvidere kan ESD sikkert udføres under bevidst sedation, og kort hospitalsindlæggelse er påkrævet i modsætning til TEM. Den reducerede sygelighed, reducerede hospitalsindlæggelse og redundans af anæstesi forbundet med ESD er gavnlige fra både patienters og samfundsmæssige perspektiv.

FORMÅL Hypotese Transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM) og udvidet endoskopisk submucosal dissektion (ESD) er begge effektive behandlinger for store rektale adenomer med sammenlignelige recidivhyppigheder. ESD kræver dog ikke generel/spinalbedøvelse og kan være forbundet med lavere morbiditet. Derfor kan ESD forbedre livskvaliteten og reducere sundhedsomkostningerne.

Formål Hovedformålet med den foreslåede randomiserede undersøgelse er at sammenligne effektiviteten af ​​TEM og ESD til fjernelse af store rektale adenomer.

Primært endepunkt: forekomst af recidiv efter 3 måneder

Sekundære endepunkter:

morbiditet, opdelt i større (kræver kirurgi) og mindre (kræver endoskopisk eller medicinsk intervention) anorektal funktion. sygdomsspecifik og generel livskvalitet; antal dage, der ikke er tilbragt på hospitalet fra den første behandling til 12 måneder

STRATEGI Design Dette vil være et multicenter randomiseret forsøg, der sammenligner TEM og ESD hos patienter med store rektale adenomer med hensyn til omkostningseffektivitet og sikkerhed.

Randomisering Patientdata indtastes i en computeriseret database og ved hjælp af et uforanderligt computergenereret antal vil patienter blive randomiseret til at gennemgå TEM eller ESD.

Blindning Blindning af patienter og læger under behandling er umuligt, da de to behandlingsstrategier er meget forskellige i karakter og i den tilhørende pleje.

Studiepopulation

Patienter er kvalificerede til dette forsøg, når de opfylder følgende inklusionskriterier:

Diagnosticeret med et stort ikke-pedunkuleret rektalt adenom (fastsiddende eller fladt) med en største diameter på ≥2 cm (estimeret ved en åbnet resektionssnare på 20 eller 30 mm).

Adenomets nedre og øvre grænser er placeret henholdsvis ≥2 cm og ≤15 cm fra analkanten.

Biopsier af læsionen viste ikke ondartet neoplastisk væv ved histopatologisk evaluering; kun læsioner med lav eller høj grad af dysplasi er egnede til inklusion.

Under fleksibel videoendoskopi er der ingen tegn på endoskopisk mistanke om submucosal invasiv cancer (Kudo pit mønster type V; udgravet/deprimeret type morfologi; foldekonvergens; eller stor glat knude >1 cm i en flad læsion) (33). I tvivlstilfælde vil patienter gennemgå EUS som beskrevet i (2).

Hvis der stadig er tvivl efter fleksibel videoendoskopi, bør endoskopisk ultralyd (EUS) af det rektale adenom udelukke invasion i det submucosale lag og udelukke patologisk lymfadenopati (lymfeknuder >1 cm). Når patologiske lymfeknuder er til stede, udføres finnålsaspiration for at udelukke lymfeknudemetastase (N+ sygdom).

Hvis det ikke allerede er udført, vil total koloskopi blive udført for at opdage og fjerne alle synkrone tyktarmsadenomer eller kræftformer først. Cecal intubation skal bekræftes ved identifikation af blindtarmsåbningen og ileocecal-ventilen.

Patientens generelle helbredstilstand tillader generel anæstesi (ASA-klassifikation I-III).

Fravær af ikke-korrigerbar koagulopati (internationalt normaliseret ratio >1,5 eller trombocyttal <90 × 109/l).

Patientalder på 18 år eller ældre.

Interventionsstrategier Transanal endoskopisk mikrokirurgi: TEM vil blive udført som beskrevet af Buess.(7) Under generel anæstesi indsættes et specialiseret TEM-rektoskop på 12 eller 20 cm i længden (Wolf GmbH Knittlingen) eller 15 cm i længden (Storz GmbH Tuttlingen, Tyskland) i endetarmen for at sikre korrekt visualisering af læsionen. Rektoskopet er fastgjort til operationsbordet med en støtteanordning, der giver mulighed for at genplacere rektoskopet under igangværende operation. Endetarmshulen insuffleres med CO2 af en kombineret endokirurgisk enhed for at opnå konstant udspilning for passende visualisering af det rektale adenom. Den kombinerede endokirurgiske enhed regulerer yderligere irrigation og sugning og opretholder derved et konstant intrarektalt tryk. Ved brug af et binokulært stereoskopisk okular til tredimensionel visning (kun Wolf GmbH) eller et skråt fremadgående teleskop (Storz GmbH) skabes et forstørret billede til visualisering af læsionen. Med forskellige HF monopolære og bipolære instrumenter, Ultracision harmonisk skalpel (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), nålediatermi, vævshåndteringspincet, nåleholder, sugeprobe, injektionsnål, clip-applikator) vil adenomet blive dissekeret ved hjælp af en en-blok fuld tykkelse rektalvæg excision indtil det perirektale fedt. Postoperativt vil patienterne bevare et urinkateter, som vil blive fjernet på den første postoperative dag. Patienter indlægges på sygehuset i overensstemmelse med gældende praksis.

Efter 3 måneder vil en kontrol fleksibel endoskopi blive udført af den kirurg, der udførte TEM-proceduren. Hvis formodet resterende sygdom ses, vil der blive taget biopsier for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​neoplasi ved histologi. Herefter vil det resterende adenomatøse væv blive resekeret endoskopisk ved enten ESD (hvis >20 mm) eller endoskopisk slimhinderesektion (EMR) (hvis <20 mm). Enhver intervention af ESD/EMR efter 3 måneder er en del af TEM-behandlingsstrategien.

Endoskopisk submucosal dissektion: Endoskopisk submucosal dissektion udføres som beskrevet af Fujiro (9) Efter endoskopistens skøn anvendes bevidst sedation med 2,5-10 mg midazolam og/eller 25-100 µg fentanyl. Et endoskop indsættes i endetarmen, og luftindblæsning via endoskopet vil give en korrekt udspilning af endetarmen. Submucosaen under læsionen vil blive injiceret gennem et endoskopisk injektionskateter med en opløsning af saltvand 0,9 %, 1 ml methylenblåt og 1:10.000 enheder adrenalin for at løfte adenomet (ingen øvre volumengrænse). Læsionen vil blive markeret rundt med en 5 mm sygdomsfri margin med APC-prikker. En endoskopisk kniv (isoleret knivspids, Olympus eller vandstråle, Erbe) vil blive brugt til at fjerne læsionen gennem det submucosale plan på en samlet måde. Synlige submucosale kar vil blive behandlet med endoskopiske clips eller elektrokoagulering for at forhindre forsinket blødning. Herefter vil kanterne af slimhindedefekten og potentielle rester inde i resektionskrateret altid blive behandlet med APC for at øge adenom-clearance. Hvis blødning under proceduren udelukker >90 % clearance af adenomet, vil ESD-proceduren blive betragtet som fiasko. Alle patienter er indlagt på hospitalet til mindst 24 timers observation; i overensstemmelse med gældende praksis.

Efter 3 måneder vil den behandlende endoskopist udføre en kontrolendoskopi. Hvis formodet resterende sygdom ses, vil der blive taget biopsier for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​neoplasi ved histologi. Herefter vil det resterende adenomatøse væv blive resekeret endoskopisk ved enten ESD (hvis >20 mm) eller endoskopisk slimhinderesektion (EMR) (hvis <20 mm). Enhver intervention af ESD/EMR efter 3 måneder er en del af TEM-behandlingsstrategien.

Interventionssvigt Når ESD-procedurer af tekniske årsager viser sig ikke at kunne udføres efter randomisering, eller når ESD ikke fjerner >90 % af adenomen, vil patienten automatisk gennemgå TEM-behandlingsstrategien.

Histopatologisk evaluering Resektionsprøver efter TEM og ESD strækkes og fastgøres på en korkplade før nedsænkning i formalin. Efter standardbehandling vil resektionsprøven blive gennemskåret hver cm til evaluering af en gastrointestinal patolog. De laterale og basale resektionsmarginer vil blive evalueret for fravær af neoplasi, når det er muligt.

Risikoen for lymfeknudemetastaser er øget i tilfælde af malign neoplasi, der strækker sig ind i det submucosale lag, dårlig tumordifferentiering, slimhindekræft, vaskulær invasion og tumorknopper, hvilket alt sammen berettiger yderligere radikal kirurgi (34-37). Ved streng overholdelse af inklusionskriterierne reduceres risikoen for invasiv cancer til 1,6-3 % (33,38). I tilfælde af en uventet invasiv cancer på trods af overholdelse af inklusionskriterierne, vil patienten blive udelukket efter den histopatologiske evaluering (sen eksklusion). I tilfælde af intramucosal cancer (dvs. ikke invaderer gennem muscularis mucosae), vil både TEM og ESD blive betragtet som tilstrækkelig behandling, når læsionen er radikalt fjernet.

Resultatparametre

Primært resultatmål (for ikke-mindreværd):

Tilbagefald af neoplasi, defineret som tilstedeværelsen af ​​histologisk dokumenteret neoplastisk væv i enten synlige tilbagevendende læsioner eller i tilfældige biopsier, taget ved overvågningsendoskopier, efter at interventionsstrategien er afsluttet.

Ethvert resterende adenom identificeret og behandlet af ESD/EMR/APC efter 3 måneder betragtes som en del af den indledende interventionsstrategi i begge arme. Herefter vil patienterne gennemgå overvågningsendoskopier efter 6 og 12 måneder af en uafhængig endoskopist, som er blindet til den primære behandling. Under hver overvågning vil endoskopi-recidiv objektivt blive defineret af Higaki-kriterierne for recidiv: tumor, der optræder i et klart resektionsar; tumorer med konvergerende folder; og tumorer i nærheden af ​​et klart resektionsar (inden for 5 mm).(39) Målrettede biopsier vil blive taget til histologisk bekræftelse; i tilfælde af et tilsyneladende helet normalt ar uden tegn på tilbagefald, vil der blive taget biopsier fra basis og 3 fra kanterne af arret for at påvise okkult recidiverende neoplasi.

Følgende standardiserede udskrivningskriterier vil blive anvendt på alle deltagende hospitaler: normalt indtag af ernæring; normal mobilitet; fravær af feber (<38°C); og stabilt hæmoglobinniveau i løbet af 1 dag (<1 mmol/L) i tilfælde af rektalt blodtab.

Yderligere resultatmål:

1. Komplikationer: opdelt i proceduremæssige (under behandling) og forsinkede komplikationer (efter afslutning af proceduren); og yderligere underopdelt i større (kræver yderligere kirurgi) og mindre (kræver endoskopisk eller medicinsk intervention) komplikationer.

   Under indlæggelsen vil patienterne blive overvåget for komplikationer. Ved udskrivelse samme dag fra sygehuset vil patienter blive ringet op på telefon 1 dag efter indgrebet, om der er sket uønskede hændelser. To uger efter interventionen vil en forskningssygeplejerske kontakte patienten telefonisk igen og bede om opståede komplikationer.

2. Generisk og sygdomsspecifik sundhedsrelateret livskvalitet vil blive målt ved baseline, 2 uger, 3 måneder, 6 måneder, 1 og års opfølgning ved SF-36 og Wexner score (for inkontinens) spørgeskemaer.
3. Måling af anorektalt funktionelt resultat ved anal manometri og rektal volumetri (barostat) før og 3 måneder efter behandling.
4. Omkostninger til TEM og ESD ud fra et samfundsmæssigt perspektiv, baseret på primære data (se afsnittet om økonomisk evaluering).
5. Patientpræferencer vedrørende TEM eller ESD vil blive målt ved slutningen af ​​opfølgningen af ​​et struktureret spørgeskema for at muliggøre et diskret valgeksperiment, der adresserer plejebyrden, komplikationsbyrden, prognostiske usikkerheder og gentagelsesrater for begge behandlinger.

Beregning af prøvestørrelse Forudsat en baseline-gentagelsesrate på 6 % for både TEM og ESD (gennemsnitlig gentagelse baseret på en systematisk gennemgang) og overvejer en øvre grænse på 10 % for ESD at være non-inferior, med en β-fejl på 0,2 og α -fejl på 0,05, er der behov for 60 patienter pr. randomiseringsgruppe.

Da ESD vides at være effektiv i endnu mere end 2 forsøg, virker en øvre grænse på 10 % rimelig, hvorimod højere gentagelsesrater ville føre til mange yderligere procedurer, som gør denne strategi upraktisk og sandsynligvis ikke omkostningseffektiv.

Patientrekruttering Konsekutive berettigede patienter vil blive rekrutteret i ambulatoriet i de deltagende centre af den involverede læge (kirurg/gastroenterolog). Alle patienter, der opfylder ovennævnte kriterier, vil blive informeret om undersøgelsen af ​​lægen. Efter samtykke er givet, vil central randomisering foregå webbaseret, og patienter vil blive behandlet efter undersøgelsesprotokollen. Patienter, der ikke kan eller nægter at give informeret samtykke, vil blive behandlet i henhold til gældende kliniske retningslinjer.

Data-analyse Da hovedresultatet af denne undersøgelse er neoplasi-recidivraten, dvs. andelen af ​​patienter med recidiverende sygdom, vil Chi-square-testen blive brugt til at sammenligne interventionsgrupperne (TEM versus ESD). Da tilbagefald, og ikke tid til tilbagefald, er den vigtigste indikator for behandlingssvigt, vil Kaplan Meier metoder ikke blive brugt. Komplikations- og dødelighedsraterne vil blive sammenlignet på samme måde. Antallet af dage, der ikke er brugt på hospitalet som et yderligere primært resultatmål, vil blive sammenlignet med Wilcoxons rangsum-test.

Forskelle mellem interventionsgrupperne i kontinuerlige resultatmål (f.eks. Wexner inkontinensskala, livskvalitetsspørgeskemaer og manometri/volumetri) vil blive testet ved elevens t-test eller Wilcoxon rank sum test, hvor det er relevant. Alle analyser vil primært blive udført på intention-to-treat-basis.

Tidsplan Patienter vil blive rekrutteret til denne undersøgelse fra oktober 2009 til december 2010 i alle deltagende centre. Alle randomiserede patienter vil blive fulgt op i 12 måneder (indtil december 2011). De sidste 3 måneder (indtil marts 2012) vil blive brugt til statistisk analyse og rapportering af data.