큰 직장 선종에 대한 경항문 내시경 미세수술 대 내시경 점막하 절개 (TEMENDO)

문제 정의 직장암은 서구 국가에서 흔한 질병으로 고령, 남성, 비만에 따라 증가합니다(1,2). 다른 지역에서는 직장 선종 내부의 전암성 상피내종양이 침습성 직장암보다 선행한다(3,4). 직장 선종의 조기 내시경 발견 및 제거는 직장암의 발병을 예방하므로 이 질병의 '치유'에 가장 신뢰할 수 있는 기여자입니다(5,6). 그러나 직장 선종이 커지면 루프 폴립절제술이나 1단계 내시경 절제술과 같은 표준 내시경 치료로는 부적절하다. 따라서 큰 직장 선종은 외과적으로나 확장된 내시경적 점막하 절제술(ESD)로 일괄 제거해야 합니다.

1983년에 큰 직장 선종의 절제를 위한 새로운 외과적 접근법이 독일의 임상 실습에 도입되었습니다: Transanal Endoscopic Microsurgery(TEM).(7) 이 절차에는 전신 마취와 고가의 특수 장비 사용이 포함됩니다. 반면에 일반적으로 전층 직장벽 절제가 가능합니다. TEM이 도입된 이후로 많은 외과 진료에서 큰 직장 선종에 대한 새로운 표준 치료법으로 TEM을 채택했습니다(8). 최근에는 확장 ESD와 같은 고급 내시경 치료법이 빠르게 발전했습니다(9).

확장된 ESD의 경우 전체 두께의 직장벽 대신 점막과 점막하층의 일관된 부분을 포함하는 일괄 표본을 절제하여 일괄 절제의 장점과 합병증을 줄일 수 있는 잠재적인 이점을 결합합니다.

TEM 기술의 지지자들은 기존의 수술 기술과 달리 직장의 우수한 노출과 최소한의 침습성을 칭찬합니다.(10-12) 게다가, TEM 후 재발률은 기존의 외과적 경항문 절제술과 비교할 때 더 낮은 것으로 보입니다.(13) TEM 기술은 보고된 재발률이 0-19%이고 합병증 비율이 2-21%인 여러 후향적 및 전향적 사례 시리즈에서 매우 효과적인 것으로 나타났습니다.(14-23) 한편, 연장된 ESD는 주로 일본 센터(24,25)에서 보고된 바와 같이 식도 및 위의 신생물 ESD 후 좋은 임상 결과로 인해 지난 몇 년 동안 점점 더 많은 지지를 얻었습니다. 0-9%의 재발률과 0-9%의 합병증 비율을 나타내는 큰 결장직장 선종의 치료(9,27). 한 번의 ESD 시도 중에 선종을 완전히 제거할 수 없는 경우 잔여 질병에 대해 ESD를 반복하면 일반적으로 전체 성공률이 96-100%로 나타났습니다. 일반적으로 모든 재발은 3개월 후 첫 대조군 내시경 검사에서 발견되었습니다. 잔여 질환의 반복 내시경 절제술은 거의 100%의 전반적인 성공률로 이어졌습니다.

큰 직장 선종에 대한 확장된 ESD의 효능이 TEM과 비슷해 보이기 때문에 우리는 이 무작위 시험을 설계하기로 결정했습니다. 사실 지금까지 TEM과 ESD는 공식적으로 비교된 적이 없고, 현재 등록된 비교 연구도 없다. 전향적 및 후향적 사례 시리즈에는 선택 편향이 필연적으로 존재하지만, 이러한 연구 결과는 TEM과 ESD 모두 비슷한 재발률을 가지고 있음을 시사합니다. TEM이나 ESD 이후에 재발하더라도 대부분 근치적 수술 없이 성공적으로 재치료가 가능합니다. 또한 문헌은 ESD가 합병증 감소, 입원 감소, ESD에 전신 마취가 필요하지 않음과 관련이 있으며, 이 모든 것이 환자와 사회적 관점에서 모두 유리하다고 제안합니다. 두 절차의 이러한 대조는 비용과 삶의 질의 차이로 이어질 수 있습니다. 따라서 우리는 큰 직장 선종의 절제를 위해 TEM과 ESD를 비교하기 위해 다기관 무작위 시험을 설계했습니다.

관련성 대장암(CRC)은 서양 국가에서 두 번째로 흔한 암입니다. 직장암은 CRC 사례의 약 40%를 차지합니다. 직장암의 치료는 위장병 전문의, 외과의, 종양 전문의, 방사선 치료사 및 전문 간호사를 포함한 다학제적 협력을 포함합니다. 표준 요법은 주요 이환율과 사망률이 있는 방사선 요법(및 가능한 화학 요법)과 결합된 근치 수술로 구성됩니다(28). 따라서 이 질병은 의료 서비스에 큰 영향을 미칩니다(29).

직장 선종의 조기 발견 및 제거는 직장암의 발생을 예방하기 때문에 많은 서구 국가에서 CRC 스크리닝이 채택되었습니다(30). CRC 스크리닝이 도입되었을 때 이것은 필연적으로 조기 직장 신생물의 발견 증가로 이어졌습니다(31). 따라서 앞으로 몇 년 동안 더 많은 직장 선종에 내시경 또는 외과적 치료가 필요할 것으로 예상됩니다. 결과적으로 예상되는 직장 선종의 증가에 대처하기 위해 효능, 안전성, 삶의 질 및 비용 측면에서 가장 적절한 치료법을 선택해야 합니다.

전통적으로 내시경으로 절제할 수 없는 선종성 결장직장 병변은 수술을 의뢰하였다. 근치 수술 및 경괄약근 또는 경천골 수술과 같은 기존의 외과적 접근법은 오늘날 TEM으로 대체되었습니다. 최근 몇 년 동안 내시경 치료가 더욱 발전하여 큰 직장 선종은 더 자주 유연한 내시경으로 치료됩니다. 사례 시리즈에서 큰 결장직장 선종의 내시경 절제술은 TEM보다 약간 더 높은 재발률을 보였습니다(18.0% 6% 대 6%), 그러나 모두 내시경으로 후퇴했고 합병증 발생률은 약간 더 낮지는 않더라도 낮고 동등한 것으로 나타났습니다(4% 대 8%)(32). 또한 ESD는 의식이 있는 진정 상태에서 안전하게 수행할 수 있으며 TEM과 달리 짧은 입원 기간이 필요합니다. 이환율 감소, 입원 감소 및 ESD와 관련된 마취의 중복은 환자와 사회적 관점 모두에서 유익합니다.

목적 가설 Transanal endoscopic microsurgery(TEM)와 확장된 endoscopic submucosal dissection(ESD)은 비슷한 재발률을 보이는 큰 직장 선종에 효과적인 치료법입니다. 그러나 ESD는 전신/척추 마취가 필요하지 않으며 이환율이 낮을 수 있습니다. 따라서 ESD는 삶의 질을 개선하고 의료 비용을 줄일 수 있습니다.

목적 제안된 무작위 연구의 주요 목적은 큰 직장 선종 제거에 대한 TEM과 ESD의 효과를 비교하는 것입니다.

1차 종점: 3개월째 재발 발생률

보조 종점:

이환율은 주요(수술이 필요한) 항문직장 기능과 경미한(내시경 또는 의학적 개입이 필요한) 항문직장 기능으로 세분됩니다. 질병 특이적이고 일반적인 삶의 질; 초기 치료부터 12개월까지 병원에 입원하지 않은 일수

STRATEGY 설계 이것은 비용 효율성 및 안전성과 관련하여 큰 직장 선종 환자의 TEM 및 ESD를 비교하는 다기관 무작위 시험이 될 것입니다.

무작위화 환자 데이터는 전산화된 데이터베이스에 입력되고 변경할 수 없는 컴퓨터 생성 번호를 통해 환자가 TEM 또는 ESD를 받도록 무작위 배정됩니다.

눈가림 치료 중 환자와 의사의 눈가림은 두 가지 치료 전략이 성격과 관련 치료에서 매우 다르기 때문에 실행 불가능합니다.

연구 인구

환자는 다음 포함 기준을 충족할 때 이 시험에 참여할 수 있습니다.

최대 직경이 2cm 이상인(20 또는 30mm의 열린 절제술 올가미로 추정) 큰 비유경성 직장 선종(고착 또는 편평)으로 진단되었습니다.

선종의 아래쪽 및 위쪽 경계는 항문 가장자리에서 각각 ≥2 cm 및 ≤15 cm에 위치합니다.

병변의 생검은 조직병리학적 평가에서 악성 종양 조직을 나타내지 않았습니다. 저등급 또는 고등급 이형성증이 있는 병변만 포함하기에 적합합니다.

굴곡형 비디오 내시경 검사에서 점막하 침윤성 암(Kudo pit pattern type V; excavated/depressed type morphology; fold convergence; or flat lesion에 1cm 이상의 큰 평활결절)에 대한 내시경적 의심의 징후는 없다(33). 의심스러운 경우 환자는 (2)에 설명된 대로 EUS를 시행합니다.

굴곡성 비디오 내시경 검사 후 의심이 가는 경우 직장 선종의 내시경 초음파 검사(EUS)에서 점막하층 침윤을 배제하고 병리적 림프절병증(림프절 >1cm)을 배제해야 합니다. 병리학적 림프절이 있는 경우 림프절 전이(N+ 질병)를 배제하기 위해 세침 흡인을 시행합니다.

아직 수행하지 않은 경우 전체 대장 내시경 검사를 수행하여 동기성 결장 선종 또는 암을 먼저 감지하고 제거합니다. 맹장 삽관은 맹장 구멍과 회맹판을 확인하여 확인해야 합니다.

환자의 일반적인 건강 상태는 전신 마취를 허용합니다(ASA 분류 I-III).

교정 불가능한 응고병증의 부재(국제 표준화 비율 >1,5 또는 혈소판 수 <90 × 109/l).

18세 이상의 환자 연령.

개입 전략 Transanal endoscopic microsurgery: TEM은 Buess가 설명한 대로 수행됩니다.(7) 전신 마취 상태에서 길이 12cm 또는 20cm(Wolf GmbH Knittlingen) 또는 길이 15cm(Storz GmbH Tuttlingen, Germany)의 특수 TEM 직장경을 직장에 삽입하여 병변을 적절하게 시각화합니다. 직장경은 지지 장치에 의해 수술대에 고정되어 수술이 진행되는 동안 직장경을 재배치할 수 있는 기회를 제공합니다. 직장 선종의 적절한 시각화를 위해 지속적인 팽창을 달성하기 위해 결합된 내과적 장치에 의해 직장강에 CO2가 주입됩니다. 결합된 내과적 장치는 세척 및 흡입을 추가로 조절하여 직장 내 압력을 일정하게 유지합니다. 3차원 보기를 위한 쌍안경 입체 접안렌즈(Wolf GmbH만 해당) 또는 전방 경사 망원경(Storz GmbH)을 사용하면 병변의 시각화를 위해 확대 보기가 생성됩니다. 다양한 HF 단극 및 양극 기구, Ultracision 하모닉 메스(Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), 바늘 투열요법, 조직 처리 겸자, 바늘 홀더, 흡입 탐침, 주사 바늘, 클립 ​​어플리케이터)를 사용하여 선종을 해부합니다. 직장주위 지방까지 en-bloc 전층 직장벽 절제. 수술 후 환자는 수술 후 첫 날 제거할 요도 카테터를 보존합니다. 환자는 현행 관행에 따라 병원에 입원합니다.

3개월 후 TEM 절차를 수행한 외과의가 대조 가요성 내시경 검사를 수행합니다. 추정된 잔류 질환이 보이면, 조직학에 의해 신생물의 존재를 확인하기 위해 생검을 실시할 것입니다. 이후 잔여 선종 조직은 ESD(>20mm인 경우) 또는 내시경 점막 절제술(EMR)(<20mm인 경우)에 의해 내시경으로 절제됩니다. 3개월에 ESD/EMR에 의한 개입은 TEM 치료 전략의 일부입니다.

내시경 점막하 절개: 내시경 점막하 절개는 Fujiro가 설명한 대로 수행됩니다(9) 내시경 의사의 재량에 따라 미다졸람 2.5~10mg 및/또는 펜타닐 25~100µg과 함께 의식 진정제를 사용합니다. 내시경을 직장에 삽입하고 내시경을 통한 공기 주입으로 직장을 적절하게 팽창시킵니다. 선종을 들어 올리기 위해 0.9% 식염수, 1ml 메틸렌 블루 및 1:10,000 단위 아드레날린 용액을 내시경 주입 카테터를 통해 병변 아래의 점막하층에 주입합니다(용적 상한 없음). 병변은 APC 도트로 5mm 무병 마진으로 주변에 표시됩니다. 내시경 나이프(Insulated Tip Knife, Olympus 또는 Water Jet, Erbe)를 사용하여 점막하층을 통해 병변을 일괄적으로 절제합니다. 눈에 보이는 점막하 혈관은 지연 출혈을 방지하기 위해 내시경 클립이나 전기응고술로 치료합니다. 이후에는 점막 결손의 가장자리와 절제 분화구 내의 잠재적 잔존물을 항상 APC로 치료하여 선종 청소율을 높입니다. 시술 중 출혈로 인해 선종이 90% 이상 제거되지 않으면 ESD 시술은 실패로 간주됩니다. 모든 환자는 최소 24시간 관찰을 위해 병원에 입원합니다. 현재 관행에 따라.

3개월 후 치료 내시경 의사는 대조 내시경 검사를 시행합니다. 추정된 잔류 질환이 보이면, 조직학에 의해 신생물의 존재를 확인하기 위해 생검을 실시할 것입니다. 이후 잔여 선종 조직은 ESD(>20mm인 경우) 또는 내시경 점막 절제술(EMR)(<20mm인 경우)에 의해 내시경으로 절제됩니다. 3개월에 ESD/EMR에 의한 개입은 TEM 치료 전략의 일부입니다.

개입 실패 기술적인 이유로 ESD 절차를 무작위 배정 후 수행할 수 없는 것으로 판명되거나 ESD가 선종의 >90%를 제거하지 못하는 경우 환자는 자동으로 TEM 치료 전략을 받게 됩니다.

조직병리학적 평가 TEM 및 ESD 후 절제 표본은 포르말린에 담그기 전에 코르크 판에 펴서 고정합니다. 표준 처리 후 절제 표본은 위장관 병리학자의 평가를 위해 cm마다 절단됩니다. 측면 및 기저부 절제연은 가능한 경우 신생물이 없는지 평가됩니다.

림프절 전이의 위험은 점막하층으로 확장되는 악성 신생물, 불량한 종양 분화, 점액성 암, 혈관 침범 및 종양 발아의 경우 증가하며, 이들 모두 추가 근치 수술을 필요로 합니다(34-37). 포함 기준을 엄격히 준수하면 침윤성 암의 위험이 1.6-3%로 감소합니다(33,38). 포함 기준을 준수함에도 불구하고 예상치 못한 침습성 암의 경우, 환자는 조직병리학적 평가 후 제외됩니다(후기 제외). 점막암(즉, 점막근층을 침범하지 않음) TEM과 ESD 모두 병변이 근본적으로 제거되었을 때 충분한 치료로 간주될 것이다.

결과 매개변수

1차 결과 측정(비열등성에 대한):

개입 전략이 완료된 후 감시 내시경 검사에서 촬영한, 눈에 보이는 재발성 병변 또는 무작위 생검에서 조직학적으로 입증된 종양 조직의 존재로 정의되는 신생물의 재발.

3개월에 ESD/EMR/APC에 의해 확인되고 치료된 잔여 선종은 양 군에서 초기 개입 전략의 일부로 간주됩니다. 이후 환자는 6개월과 12개월에 1차 치료에 대해 눈가림된 독립적인 내시경 의사에 의해 감시 내시경 검사를 받게 됩니다. 각각의 감시 내시경 동안 재발은 재발에 대한 Higaki 기준에 의해 객관적으로 정의될 것입니다: 명확한 절제 흉터 내에 나타나는 종양; 수렴 주름이 있는 종양; 명확한 절제 흉터 근처의 종양(5 mm 이내).(39) 조직학적 확인을 위해 표적 생검을 실시합니다. 재발의 증거 없이 명백하게 치유된 정상 흉터의 경우, 숨겨진 재발성 신생물을 감지하기 위해 흉터의 기저부와 가장자리에서 생검을 3회 실시합니다.

다음과 같은 표준화된 퇴원 기준이 모든 참여 병원에 적용됩니다. 정상적인 영양 섭취; 정상적인 이동성; 발열 없음(<38°C); 직장 실혈의 경우 1일 동안 안정적인 헤모글로빈 수치(<1mmol/L).

추가 결과 측정:

1. 합병증: 절차적(치료 중) 및 지연된 합병증(절차 종료 후)으로 세분됩니다. 추가 수술이 필요한 주요 합병증과 내시경 또는 의학적 개입이 필요한 경미한 합병증으로 세분화됩니다.

   입원하는 동안 환자는 합병증에 대해 모니터링됩니다. 당일 퇴원의 경우 시술 후 1일 후 환자에게 이상반응 발생 여부를 전화로 알려드립니다. 개입 2주 후, 연구간호사는 환자에게 다시 전화로 연락하여 발생한 합병증에 대해 물어볼 것입니다.

2. 일반 및 질병 특이적 건강 관련 삶의 질은 기준선, 2주, 3개월, 6개월, 1년 추적 조사에서 SF-36 및 Wexner 점수(요실금에 대한) 설문지로 측정됩니다.
3. 치료 전과 치료 3개월 후 항문압력측정법과 직장용적측정법(barostat)에 의한 항문직장 기능적 결과 측정.
4. 기본 데이터를 기반으로 한 사회적 관점의 TEM 및 ESD 비용(경제적 평가 섹션 참조).
5. TEM 또는 ESD에 대한 환자의 선호도는 치료 부담, 합병증 부담, 예후 불확실성 및 두 치료의 재발률을 다루는 이산 선택 실험을 가능하게 하는 구조화된 설문지에 의해 후속 조치가 끝날 때 측정됩니다.

표본 크기 계산 TEM과 ESD 모두 기준선 재발률을 6%로 가정하고(체계적 검토에 기초한 평균 재발) ESD가 열등하지 않은 상한선 10%를 고려하고 β-오차는 0.2 및 α입니다. -오차 0.05, 무작위 그룹당 60명의 환자가 필요합니다.

ESD는 2회 이상의 시도에서도 효과적인 것으로 알려져 있기 때문에 10%의 상한선이 합리적으로 보이지만 높은 재발률은 이 전략을 실행 불가능하고 아마도 비용 효율적이지 않게 만드는 많은 추가 절차로 이어질 것입니다.

환자 모집 참여 센터의 외래진료소에서 관련 의사(외과/위장병 전문의)가 적격 환자를 연속적으로 모집합니다. 위에서 언급한 기준을 충족하는 모든 환자는 의사가 연구에 대해 알릴 것입니다. 동의가 주어진 후 중앙 무작위 배정은 웹 기반으로 이루어지며 환자는 연구 프로토콜에 따라 치료됩니다. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없거나 거부하는 환자는 현재 임상 지침에 따라 치료됩니다.

데이터 분석 이 연구의 주요 결과는 신생물 재발률, 즉 재발성 질환을 가진 환자의 비율이기 때문에 중재 그룹(TEM 대 ESD)을 비교하기 위해 카이 제곱 검정을 사용합니다. 재발 시간이 아니라 재발 사건이 치료 실패의 가장 중요한 지표이기 때문에 Kaplan Meier 방법은 사용하지 않습니다. 합병증과 사망률은 같은 방식으로 비교됩니다. 추가 1차 결과 측정으로 병원에 입원하지 않은 일수는 Wilcoxon 순위 합계 테스트로 비교됩니다.

지속적인 결과 측정에서 개입 그룹 간의 차이(예: 웩스너 요실금 척도, 삶의 질 설문지 및 압력계/체적계)는 적절한 경우 학생의 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트로 테스트됩니다. 모든 분석은 주로 치료 의도(intention-to-treat) 기반으로 수행됩니다.

일정 환자는 2009년 10월부터 2010년 12월까지 모든 참여 센터에서 이 연구를 위해 모집됩니다. 모든 무작위 환자는 12개월 동안(2011년 12월까지) 추적 조사됩니다. 마지막 3개월(2012년 3월까지)은 통계 분석 및 데이터 보고에 사용됩니다.