Microcirugía endoscópica transanal versus disección submucosa endoscópica para adenomas rectales grandes (TEMENDO)

DEFINICIÓN DEL PROBLEMA El cáncer de recto es una enfermedad frecuente en los países occidentales, que aumenta con la edad avanzada, el sexo masculino y la obesidad (1,2). En cuanto a otros distritos, la neoplasia intraepitelial premaligna dentro de un adenoma rectal precede a la aparición de cáncer rectal invasivo (3,4). La detección y extirpación endoscópica temprana de adenomas rectales previene el desarrollo de cáncer de recto y, por lo tanto, es el contribuyente más confiable para la "cura" de esta enfermedad (5,6). Sin embargo, cuando los adenomas rectales se vuelven grandes, las terapias endoscópicas estándar como la polipectomía en asa o la resección endoscópica en un solo paso resultan inadecuadas. Por lo tanto, los adenomas rectales grandes deben extirparse en bloque ya sea quirúrgicamente o mediante disección submucosa endoscópica extendida (ESD).

En 1983 se introdujo en la práctica clínica en Alemania un nuevo abordaje quirúrgico para la resección de grandes adenomas rectales: la microcirugía endoscópica transanal (TEM).(7) Este procedimiento abarca anestesia general y el uso de costosos equipos especializados. Por otro lado, generalmente permite una escisión de la pared rectal de espesor completo. Desde su introducción, muchas prácticas quirúrgicas han adoptado la TEM como la nueva terapia estándar para los adenomas rectales grandes (8). En años más recientes, las terapias endoscópicas avanzadas como la ESD extendida han evolucionado rápidamente (9).

Para la ESD extendida, se reseca una muestra en bloque, incluida la mucosa y una porción consistente de la capa submucosa, en lugar de la pared rectal de espesor total, lo que combina las ventajas de una resección en bloque con el beneficio potencial de menos complicaciones.

Los partidarios de la técnica TEM elogian la excelente exposición del recto y la mínima invasividad, frente a las técnicas quirúrgicas convencionales.(10-12) Además, las tasas de recurrencia después de TEM parecen ser más bajas en comparación con la escisión transanal quirúrgica convencional.(13) La técnica TEM ha demostrado ser altamente eficaz en varias series de casos retrospectivas y prospectivas con tasas de recurrencia reportadas de 0-19% y tasas de complicaciones de 2-21%.(14-23) Por otro lado, la DES extendida ha ganado cada vez más apoyo en los últimos años, principalmente debido a los buenos resultados clínicos después de la DES de neoplasia en el esófago y el estómago según lo informado en los centros japoneses (24,25) La DES también se ha descrito para el tratamiento de grandes adenomas colorrectales, revelando tasas de recurrencia de 0-9% y tasas de complicaciones de solo 0-9% (9,27). Si los adenomas no se pudieron extirpar por completo durante un intento de ESD, repetir la ESD para la enfermedad residual generalmente condujo a una tasa de éxito general del 96-100%. En general, todas las recurrencias se detectaron durante la primera endoscopia de control a los 3 meses; la resección endoscópica repetida de la enfermedad residual condujo a una tasa general de éxito de casi el 100 %.

Dado que la eficacia de la ESD extendida para adenomas rectales grandes parece ser comparable a la TEM, decidimos diseñar este ensayo aleatorizado. De hecho, hasta ahora, TEM y ESD nunca se han comparado formalmente, y hasta el momento no se han registrado tales estudios comparativos. Aunque inevitablemente existe un sesgo de selección en series de casos prospectivas y retrospectivas, los resultados de estos estudios sugieren que tanto TEM como ESD tienen tasas de recurrencia comparables. Incluso cuando las recurrencias ocurren después de TEM o ESD, la mayoría de ellas pueden volver a tratarse con éxito sin necesidad de una cirugía radical. Además, la literatura sugiere que la DES está asociada con menos complicaciones, menos ingresos hospitalarios y no se requiere anestesia general para la DES, todo lo cual es favorable tanto en la perspectiva de los pacientes como de la sociedad. Estos contrastes de los dos procedimientos bien podrían conducir a diferencias en los costos y la calidad de vida. Por lo tanto, diseñamos un ensayo aleatorizado multicéntrico para comparar TEM y ESD para la resección de grandes adenomas rectales.

RELEVANCIA El cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer más común en los países occidentales. El cáncer de recto representa aproximadamente el 40% de los casos de CCR. El tratamiento del cáncer de recto abarca una colaboración multidisciplinar que incluye gastroenterólogos, cirujanos, oncólogos, radioterapeutas y enfermeras practicantes especializadas. La terapia estándar consiste en cirugía radical en combinación con radioterapia (y posiblemente quimioterapia), que tienen una morbilidad y mortalidad importantes (28). Por lo tanto, esta enfermedad tiene un gran impacto en los servicios de salud (29).

Dado que la detección temprana y la extirpación de adenomas rectales previenen la aparición de cáncer de recto, la detección del CCR se ha adoptado en muchos países occidentales (30). Cuando se introdujo la detección del CCR, esto inevitablemente condujo a una mayor detección de neoplasia rectal temprana (31). Por lo tanto, se espera que más adenomas rectales necesiten tratamiento endoscópico o quirúrgico en los próximos años. En consecuencia, se debe seleccionar la terapia más adecuada en cuanto a eficacia, seguridad, calidad de vida y costes para hacer frente al aumento esperado de adenomas rectales.

Tradicionalmente, las lesiones adenomatosas colorrectales que no podían ser resecadas endoscópicamente eran remitidas para cirugía. Los abordajes quirúrgicos convencionales como la cirugía radical y las operaciones transesfinterianas o transsacras en la actualidad han sido reemplazados por la TEM, ya que este procedimiento tiene mayor eficacia y menor morbilidad. En los últimos años, las terapias endoscópicas han evolucionado aún más, como resultado de lo cual los adenomas rectales grandes se tratan con mayor frecuencia mediante endoscopia flexible. En series de casos, la resección endoscópica de grandes adenomas colorrectales ha dado lugar a tasas de recurrencia ligeramente superiores a las de la TEM (18,0 % versus 6%), pero todos se repitieron mediante endoscopia, y con tasas de complicaciones que parecieron ser bajas y equivalentes, si no ligeramente inferiores (4% versus 8%) (32). Además, la ESD se puede realizar de manera segura bajo sedación consciente y se requiere un ingreso hospitalario breve en lugar de la TEM. La reducción de la morbilidad, la reducción de los ingresos hospitalarios y la redundancia de la anestesia asociada con la DES son beneficiosas tanto desde la perspectiva de los pacientes como de la sociedad.

OBJETIVO Hipótesis La microcirugía endoscópica transanal (TEM) y la disección submucosa endoscópica extendida (ESD) son tratamientos efectivos para adenomas rectales grandes con tasas de recurrencia comparables. Sin embargo, la ESD no requiere anestesia general/espinal y puede estar asociada con una morbilidad más baja. Por lo tanto, ESD puede mejorar la calidad de vida y reducir los costos de atención médica.

Objetivo El principal objetivo del estudio aleatorizado propuesto es comparar la eficacia de TEM y ESD para la eliminación de grandes adenomas rectales.

Punto final primario: incidencia de recurrencia a los 3 meses

Puntos finales secundarios:

morbilidad, subdividida en función anorrectal mayor (que requiere cirugía) y menor (que requiere intervención endoscópica o médica). calidad de vida general y específica de la enfermedad; número de días no pasados ​​en el hospital desde el tratamiento inicial hasta los 12 meses

ESTRATEGIA Diseño Este será un ensayo aleatorizado multicéntrico que compare la TEM y la DES en pacientes con grandes adenomas rectales con respecto a la rentabilidad y la seguridad.

Aleatorización Los datos de los pacientes se ingresan en una base de datos computarizada y, por medio de un número invariable generado por computadora, los pacientes se aleatorizarán para someterse a TEM o ESD.

Cegamiento El cegamiento de pacientes y médicos durante el tratamiento es inviable, ya que las dos estrategias de tratamiento son muy diferentes en naturaleza y atención asociada.

Población de estudio

Los pacientes son elegibles para este ensayo cuando cumplen con los siguientes criterios de inclusión:

Diagnosticado con un gran adenoma rectal no pedunculado (sésil o plano) con un diámetro mayor de ≥2 cm (estimado por un asa de resección abierta de 20 o 30 mm).

Los bordes inferior y superior del adenoma se ubican a ≥2 cm y ≤15 cm del borde anal, respectivamente.

Las biopsias de la lesión no mostraron tejido neoplásico maligno en la evaluación histopatológica; solo las lesiones con displasia de bajo o alto grado son adecuadas para su inclusión.

Durante la videoendoscopia flexible no hay signos de sospecha endoscópica de cáncer invasivo de la submucosa (patrón de Kudo pit tipo V; morfología de tipo excavado/deprimido; convergencia de pliegues; o nódulo liso grande > 1 cm en una lesión plana) (33). En caso de duda, los pacientes se someterán a USE como se describe en (2).

En caso de que persista la duda después de la videoendoscopia flexible, la ultrasonografía endoscópica (EUS) del adenoma rectal debe excluir la invasión de la capa submucosa y excluir la linfadenopatía patológica (ganglios linfáticos > 1 cm). Cuando hay ganglios linfáticos patológicos, se realizará una aspiración con aguja fina para descartar metástasis en los ganglios linfáticos (enfermedad N+).

Si aún no se realizó, primero se realizará una colonoscopia total para detectar y extirpar todos los adenomas o cánceres colónicos sincrónicos. La intubación cecal debe confirmarse mediante la identificación del orificio apendicular y la válvula ileocecal.

El estado general de salud del paciente permite anestesia general (clasificación ASA I-III).

Ausencia de coagulopatía no corregible (índice internacional normalizado > 1,5 o recuento de plaquetas < 90 × 109/l).

Edad del paciente de 18 años o más.

Estrategias de intervención Microcirugía endoscópica transanal: TEM se realizará según lo descrito por Buess.(7) Bajo anestesia general, se inserta un rectoscopio TEM especializado de 12 o 20 cm de longitud (Wolf GmbH Knittlingen) o 15 cm de longitud (Storz GmbH Tuttlingen, Alemania) dentro del recto para asegurar una visualización adecuada de la lesión. El rectoscopio se fija a la mesa de operaciones mediante un dispositivo de soporte, lo que brinda la oportunidad de reposicionar el rectoscopio durante la cirugía en curso. La cavidad rectal es insuflada con CO2 por una unidad endoquirúrgica combinada para lograr una distensión constante para la visualización adecuada del adenoma rectal. La unidad endoquirúrgica combinada regula aún más la irrigación y la succión, manteniendo así una presión intrarrectal constante. Con el uso de un ocular estereoscópico binocular para una vista tridimensional (solo Wolf GmbH) o un telescopio oblicuo delantero (Storz GmbH) se crea una vista ampliada para la visualización de la lesión. Con diversos instrumentos monopolares y bipolares de alta frecuencia, bisturí armónico de ultracisión (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, EE. UU.), aguja de diatermia, pinzas para manipular tejidos, portaagujas, sonda de succión, aguja de inyección, aplicador de clips) se diseccionará el adenoma mediante un Escisión en bloque de la pared rectal de espesor total hasta la grasa perirrectal. En el postoperatorio, los pacientes conservarán un catéter urinario que se retirará el primer día postoperatorio. Los pacientes son admitidos en el hospital de acuerdo con la práctica actual.

Después de 3 meses, el cirujano que realizó el procedimiento TEM realizará una endoscopia flexible de control. Si se observa enfermedad residual presunta, se tomarán biopsias para confirmar la presencia de neoplasia por histología. A partir de ahora, el tejido adenomatoso residual se resecará endoscópicamente mediante ESD (si es >20 mm) o resección endoscópica de la mucosa (EMR) (si es <20 mm). Cualquier intervención por ESD/EMR a los 3 meses es parte de la estrategia de tratamiento TEM.

Disección submucosa endoscópica: La disección submucosa endoscópica se realiza según lo descrito por Fujiro (9) A criterio del endoscopista se utiliza sedación consciente con 2,5-10 mg de midazolam y/o 25-100 µg de fentanilo. Se inserta un endoscopio en el recto y la insuflación de aire a través del endoscopio proporcionará la distensión adecuada del recto. La submucosa debajo de la lesión se inyectará a través de un catéter de inyección endoscópica con una solución de solución salina al 0,9%, 1 ml de azul de metileno y 1:10.000 unidades de adrenalina para levantar el adenoma (sin límite superior de volumen). La lesión se marcará alrededor con un margen libre de enfermedad de 5 mm mediante puntos APC. Se utilizará un bisturí endoscópico (Insulated Tip Knife, Olympus o Water Jet, Erbe) para resecar la lesión a través del plano submucoso en bloque. Los vasos submucosos visibles se tratarán mediante clips endoscópicos o electrocoagulación para evitar el sangrado tardío. De ahora en adelante, los bordes del defecto de la mucosa y los restos potenciales dentro del cráter de resección siempre se tratarán con APC para aumentar la eliminación del adenoma. Si el sangrado durante el procedimiento impide la eliminación del adenoma en más del 90 %, el procedimiento ESD se considerará un fracaso. Todos los pacientes son admitidos en el hospital para observación de al menos 24 horas; de acuerdo con la práctica actual.

A los 3 meses el endoscopista tratante realizará una endoscopia de control. Si se observa enfermedad residual presunta, se tomarán biopsias para confirmar la presencia de neoplasia por histología. A partir de ahora, el tejido adenomatoso residual se resecará endoscópicamente mediante ESD (si es >20 mm) o resección endoscópica de la mucosa (EMR) (si es <20 mm). Cualquier intervención por ESD/EMR a los 3 meses es parte de la estrategia de tratamiento TEM.

Fracaso de la intervención Cuando, por razones técnicas, los procedimientos de ESD no se pueden realizar después de la aleatorización o cuando la ESD no logra eliminar >90 % del adenoma, el paciente se someterá automáticamente a la estrategia de tratamiento TEM.

Evaluación histopatológica Las muestras de resección después de TEM y ESD se estirarán y fijarán en una placa de corcho antes de sumergirlas en formalina. Después del procesamiento estándar, la muestra de resección se seccionará cada cm para que la evalúe un patólogo gastrointestinal. Los márgenes de resección lateral y basal se evaluarán en busca de ausencia de neoplasia, cuando sea posible.

El riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos aumenta en caso de neoplasia maligna que se extiende a la capa submucosa, mala diferenciación tumoral, cáncer mucinoso, invasión vascular y gemación tumoral, todo lo cual justifica una cirugía radical adicional (34-37). Mediante el cumplimiento estricto de los criterios de inclusión, el riesgo de cáncer invasivo se reduce al 1,6-3% (33,38). En caso de un cáncer invasivo inesperado a pesar de la adherencia a los criterios de inclusión, el paciente será excluido después de la evaluación histopatológica (exclusión tardía). En caso de cáncer intramucoso (es decir, sin invadir a través de la muscularis mucosae), tanto la TEM como la DES se considerarán tratamientos suficientes cuando se elimine radicalmente la lesión.

Parámetros de resultado

Medida de resultado primaria (para no inferioridad):

Recurrencia de neoplasia, definida como la presencia de tejido neoplásico comprobado histológicamente en lesiones recurrentes visibles o en biopsias aleatorias, tomadas en endoscopias de vigilancia después de que se haya completado la estrategia de intervención.

Cualquier adenoma remanente identificado y tratado mediante ESD/EMR/APC a los 3 meses se considera parte de la estrategia de intervención inicial en ambos brazos. De ahora en adelante, los pacientes se someterán a endoscopias de vigilancia a los 6 y 12 meses por un endoscopista independiente que está cegado para el tratamiento primario. Durante cada endoscopia de vigilancia, la recurrencia se definirá objetivamente según los criterios de recurrencia de Higaki: tumor que aparece dentro de una cicatriz de resección clara; tumores con pliegues convergentes; y tumores cerca de una cicatriz de resección clara (dentro de 5 mm).(39) Se tomarán biopsias dirigidas para confirmación histológica; en caso de cicatriz normal aparentemente curada sin evidencia de recidiva, se tomarán biopsias de la base y 3 de los bordes de la cicatriz para detectar neoplasia recurrente oculta.

Los siguientes criterios estandarizados de alta se aplicarán en todos los hospitales participantes: ingesta normal de nutrición; movilidad normal; ausencia de fiebre (<38°C); y nivel de hemoglobina estable durante 1 día (<1 mmol/L) en caso de pérdida de sangre rectal.

Medidas de resultado adicionales:

1. Complicaciones: subdivididas en complicaciones de procedimiento (durante el tratamiento) y tardías (después de finalizar el procedimiento); y se subdivide en complicaciones mayores (que requieren cirugía adicional) y menores (que requieren intervención endoscópica o médica).

   Durante la admisión, los pacientes serán monitoreados por posibles complicaciones. En caso de que se dé de alta del hospital el mismo día, se llamará a los pacientes por teléfono 1 día después del procedimiento si se han producido eventos adversos. Dos semanas después de la intervención, una enfermera de investigación contactará nuevamente con el paciente por teléfono y le preguntará por las complicaciones ocurridas.

2. La calidad de vida relacionada con la salud genérica y específica de la enfermedad se medirá al inicio, 2 semanas, 3 meses, 6 meses, 1 y año de seguimiento mediante los cuestionarios SF-36 y puntuación de Wexner (para incontinencia).
3. Medición del resultado funcional anorrectal mediante manometría anal y volumetría rectal (barostato) antes y 3 meses después del tratamiento.
4. Costos de TEM y EDS desde una perspectiva social, basados ​​en datos primarios (ver la sección de evaluación económica).
5. Las preferencias de los pacientes con respecto a TEM o ESD se medirán al final del seguimiento mediante un cuestionario estructurado para permitir un experimento de elección discreta que aborde la carga de atención, la carga de complicaciones, las incertidumbres de pronóstico y las tasas de recurrencia de ambos tratamientos.

Cálculo del tamaño de la muestra Suponiendo una tasa de recurrencia inicial del 6 % para TEM y ESD (recurrencia promedio basada en una revisión sistemática) y considerando un límite superior del 10 % para que la ESD no sea inferior, con un error β de 0,2 y α -error de 0,05, se necesitan 60 pacientes por grupo de aleatorización.

Dado que se sabe que la ESD es eficaz incluso en más de 2 intentos, un límite superior del 10 % parece razonable, mientras que tasas de recurrencia más altas conducirían a muchos procedimientos adicionales, lo que hace que esta estrategia sea impracticable y probablemente no rentable.

Reclutamiento de pacientes El médico involucrado (cirujano/gastroenterólogo) reclutará pacientes elegibles consecutivos en la clínica ambulatoria de los centros participantes. Todos los pacientes que cumplan con los criterios mencionados anteriormente serán informados sobre el estudio por el médico. Después de dar el consentimiento, la aleatorización central se realizará a través de la web y los pacientes serán tratados de acuerdo con el protocolo del estudio. Los pacientes que no puedan o se nieguen a dar su consentimiento informado serán tratados de acuerdo con las guías clínicas vigentes.

Análisis de datos Dado que el resultado principal de este estudio es la tasa de recurrencia de la neoplasia, es decir, la proporción de pacientes con enfermedad recurrente, se utilizará la prueba de chi-cuadrado para comparar los grupos de intervención (TEM versus ESD). Dado que el evento de recurrencia, y no el tiempo hasta la recurrencia, es el indicador más importante del fracaso del tratamiento, no se utilizarán los métodos de Kaplan Meier. Las tasas de complicaciones y mortalidad se compararán de la misma manera. El número de días no pasados ​​en el hospital como medida de resultado primaria adicional se comparará mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Las diferencias entre los grupos de intervención en las medidas de resultado continuas (p. la escala de incontinencia de Wexner, los cuestionarios de calidad de vida y la manometría/volumetría) se evaluarán mediante la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, según corresponda. Todos los análisis se llevarán a cabo principalmente por intención de tratar.

Cronograma Se reclutarán pacientes para este estudio desde octubre de 2009 hasta diciembre de 2010 en todos los centros participantes. Todos los pacientes aleatorizados serán seguidos durante 12 meses (hasta diciembre de 2011). Los últimos 3 meses (hasta marzo de 2012) se utilizarán para el análisis estadístico y el informe de datos.