Transanalis endoszkópos mikrosebészet versus endoszkópos submucosalis disszekció nagy rektális adenomák esetén (TEMENDO)

A PROBLÉMA MEGHATÁROZÁSA A végbélrák gyakori betegség a nyugati országokban, amely a magas életkor, a férfi nem és az elhízás következtében fokozódik (1,2). Más körzetekhez hasonlóan a premalignus intraepiteliális neoplázia a végbél adenomában megelőzi az invazív végbélrák előfordulását (3, 4). A rektális adenomák korai endoszkópos felismerése és eltávolítása megakadályozza a végbélrák kialakulását, ezért ez a legmegbízhatóbb tényező e betegség „gyógyulásához” (5,6). Ha azonban a végbél adenomák megnagyobbodnak, a standard endoszkópos terápiák, mint például a hurokpolipectomia vagy az egylépéses endoszkópos reszekció nem megfelelőek. Ezért a nagy rektális adenomákat tömbben el kell távolítani akár műtéti úton, akár kiterjesztett endoszkópos submucosalis disszekcióval (ESD).

1983-ban a németországi klinikai gyakorlatban egy új sebészeti megközelítést vezettek be a nagy rektális adenomák reszekciójára: a Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM) módszert (7). Ez az eljárás magában foglalja az általános érzéstelenítést és a drága speciális berendezések használatát. Másrészt általában lehetővé teszi a teljes vastagságú végbélfal kivágását. Bevezetése óta számos sebészeti gyakorlat elfogadta a TEM-et a nagy rektális adenomák új standard terápiájaként (8). Az utóbbi években a fejlett endoszkópos terápiák, például a kiterjesztett ESD gyorsan fejlődtek.(9).

Meghosszabbított ESD esetén a teljes vastagságú végbélfal helyett egy en-bloc mintát, beleértve a nyálkahártyát és a nyálkahártya alatti réteg konzisztens részét, reszekálják, kombinálva az en-bloc reszekció előnyeit a kevesebb szövődmény lehetséges előnyeivel.

A TEM technika támogatói dicsérik a végbél kiváló expozícióját és a minimális invazivitást, szemben a hagyományos sebészeti technikákkal.(10-12) Emellett a TEM utáni kiújulási arány alacsonyabbnak tűnik, mint a hagyományos sebészi transanalis kimetszéssel összehasonlítva.(13) A TEM technika rendkívül hatékonynak bizonyult számos retrospektív és prospektív esetsorozatban, ahol a bejelentett kiújulási arány 0-19%, a szövődmények aránya pedig 2-21% (14-23). Másrészt a kiterjesztett ESD egyre nagyobb támogatást nyert az elmúlt néhány évben, főként a nyelőcsőben és a gyomorban kialakuló neoplázia ESD utáni jó klinikai eredményeinek köszönhetően, amint azt a japán központok jelentették (24, 25). nagy vastagbél-adenómák kezelése, amely 0-9%-os kiújulási arányt és csak 0-9%-os szövődményeket mutatott (9,27). Ha az adenomákat nem sikerült teljesen eltávolítani egyetlen ESD-kísérlet során, a reziduális betegség megismétlése általában 96-100%-os sikerarányt eredményezett. Általában minden kiújulást észleltek az első kontroll endoszkópia során 3 hónap után; a maradék betegség ismételt endoszkópos reszekciója majdnem 100%-os sikerarányt eredményezett.

Mivel a kiterjesztett ESD hatékonysága nagy rektális adenomák esetén hasonlónak tűnik a TEM-hez, úgy döntöttünk, hogy megtervezzük ezt a randomizált vizsgálatot. Valójában eddig soha nem hasonlították össze hivatalosan a TEM-et és az ESD-t, és jelenleg nem regisztráltak ilyen összehasonlító vizsgálatokat. Bár a szelekciós torzítás elkerülhetetlenül létezik a prospektív és retrospektív esetsorokban, e tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy mind a TEM, mind az ESD összehasonlítható kiújulási rátával. Még akkor is, ha a TEM vagy ESD után kiújulások jelentkeznek, ezek többsége sikeresen újrakezelhető radikális műtét nélkül. A szakirodalom továbbá azt sugallja, hogy az ESD kevesebb szövődménnyel, kevesebb kórházi felvétellel jár, és nincs szükség általános érzéstelenítésre az ESD-hez, ami mind a betegek, mind a társadalom szempontjából kedvező. A két eljárás ezen ellentéte a költségek és az életminőség különbségéhez vezethet. Ezért egy multicentrikus randomizált vizsgálatot terveztünk a TEM és az ESD összehasonlítására a nagy rektális adenomák reszekciójában.

RELEvancia A vastag- és végbélrák (CRC) a második leggyakoribb rák a nyugati országokban. A végbélrák a CRC esetek körülbelül 40%-át teszi ki. A végbélrák kezelése multidiszciplináris együttműködést foglal magában, beleértve a gasztroenterológusokat, sebészek, onkológusok, sugárterapeuták és szakápolók. A standard terápia radikális műtétből áll sugárkezeléssel (és esetleg kemoterápiával) kombinálva, amelyek jelentős morbiditást és mortalitást okoznak (28). Ezért ez a betegség nagy hatással van az egészségügyi szolgáltatásokra (29).

Mivel a végbél adenomák korai felismerése és eltávolítása megakadályozza a végbélrák előfordulását, sok nyugati országban alkalmazzák a CRC-szűrést (30). A CRC-szűrés bevezetése elkerülhetetlenül a korai rektális neoplázia fokozott kimutatásához vezetett (31). Ezért várható, hogy az elkövetkező években több végbél adenománál lesz szükség endoszkópos vagy sebészeti kezelésre. Következésképpen a hatásosság, a biztonság, az életminőség és a költségek szempontjából a legmegfelelőbb terápiát kell kiválasztani a végbél adenomák várható növekedésének kezelésére.

Hagyományosan az endoszkóposan nem eltávolítható adenomatózus kolorektális elváltozásokat műtétre utalták. A hagyományos sebészeti megközelítéseket, mint a radikális sebészet és a transz-sphincterikus vagy transz-szakrális műtétek manapság felváltották a TEM-re, mivel ez az eljárás nagyobb hatékonysággal és alacsonyabb morbiditással rendelkezik. Az utóbbi években az endoszkópos terápiák tovább fejlődtek, melynek eredményeként a nagy végbél adenomákat gyakrabban kezelik rugalmas endoszkópiával. Az esetsorozatokban a nagy vastagbél-adenómák endoszkópos reszekciója olyan kiújulási arányt eredményezett, amely valamivel magasabb volt, mint a TEM esetében (18,0%) 6%-kal szemben, de mindegyik endoszkóposan visszavonult, és a szövődmények aránya alacsonynak és egyenértékűnek tűnt, ha nem valamivel alacsonyabbnak (4% versus 8%) (32). Ezenkívül az ESD biztonságosan elvégezhető tudatos szedáció mellett, és rövid kórházi felvétel szükséges a TEM-hez képest. Az ESD-vel összefüggő csökkent morbiditás, kevesebb kórházi felvétel és az érzéstelenítés redundanciája előnyös mind a betegek, mind a társadalom szempontjából.

CÉLKITŰZÉS Hipotézis A transzanális endoszkópos mikrosebészet (TEM) és a kiterjesztett endoszkópos submucosalis dissectio (ESD) egyaránt hatékony kezelést jelent a nagy rektális adenomák esetében, összehasonlítható kiújulási rátával. Az ESD azonban nem igényel általános/spinális érzéstelenítést, és alacsonyabb morbiditással járhat. Ezért az ESD javíthatja az életminőséget és csökkentheti az egészségügyi költségeket.

Célkitűzés A javasolt randomizált vizsgálat fő célja a TEM és az ESD hatékonyságának összehasonlítása a nagy rektális adenomák eltávolításában.

Elsődleges végpont: a kiújulás előfordulása 3 hónapos korban

Másodlagos végpontok:

morbiditás, nagyobb (műtétet igénylő) és kisebb (endoszkópos vagy orvosi beavatkozást igénylő) anorectalis funkcióra osztva. betegségspecifikus és általános életminőség; a kórházban nem töltött napok száma a kezdeti kezeléstől 12 hónapig

STRATÉGIA Tervezés Ez egy többközpontú, randomizált vizsgálat lesz, amely összehasonlítja a TEM-et és az ESD-t nagy rektális adenomában szenvedő betegeknél a költséghatékonyság és a biztonság szempontjából.

Randomizálás A betegek adatait egy számítógépes adatbázisba viszik be, és egy változatlan, számítógép által generált szám segítségével randomizálják a betegeket, hogy részt vegyenek TEM-en vagy ESD-n.

Vakítás A betegek és az orvosok elvakítása a kezelés során nem kivitelezhető, mivel a két kezelési stratégia természetében és a kapcsolódó ellátásban nagyon eltérő.

Vizsgálati populáció

A betegek akkor jogosultak erre a vizsgálatra, ha megfelelnek a következő felvételi kritériumoknak:

Diagnosztizáltak egy nagy, nem kocsányos végbél adenomát (ülő vagy lapos), amelynek legnagyobb átmérője ≥2 cm (20 vagy 30 mm-es nyitott reszekciós pergő becslése szerint).

Az adenoma alsó és felső határa ≥2 cm-re, illetve ≤15 cm-re található az anális szegélytől.

A lézió biopsziái a hisztopatológiai értékelés során nem mutattak rosszindulatú daganatos szövetet; csak alacsony vagy magas fokú diszpláziával járó elváltozások alkalmasak a befogadásra.

Rugalmas video endoszkópia során nincs jele a submucosalis invazív rák endoszkópos gyanújának (V. típusú Kudo pit mintázat; kiásott/depressziós típusú morfológia; redőkonvergencia; vagy lapos elváltozásban 1 cm-nél nagyobb sima csomó) (33). Kétség esetén a betegek EUS-n esnek át a (2) pontban leírtak szerint.

Abban az esetben, ha a rugalmas videó endoszkópia után kétség marad, a végbél adenoma endoszkópos ultrahangvizsgálata (EUS) kizárja a submucosalis rétegbe való behatolást, és kizárja a patológiás lymphadenopathiát (nyirokcsomók >1 cm). Ha kóros nyirokcsomók vannak jelen, finom tűszúrást kell végezni a nyirokcsomó-metasztázis (N+ betegség) kizárására.

Ha még nem végezték el, teljes kolonoszkópiát végeznek az összes szinkron vastagbél-adenóma vagy rák kimutatására és eltávolítására. A vakbél intubációját a vakbélnyílás és az ileocecalis szelep azonosításával kell megerősíteni.

A beteg általános egészségi állapota lehetővé teszi az általános érzéstelenítést (ASA-osztályozás I-III).

Nem korrigálható koagulopátia hiánya (nemzetközi normalizált arány >1,5, vagy vérlemezkeszám <90 × 109/l).

A beteg életkora 18 éves vagy idősebb.

Beavatkozási stratégiák Transanalis endoszkópos mikrosebészet: A TEM-et a Buess által leírtak szerint végzik el.(7) Általános érzéstelenítésben egy speciális, 12 vagy 20 cm hosszú (Wolf GmbH Knittlingen) vagy 15 cm hosszú (Storz GmbH Tuttlingen, Németország) TEM rektoszkópot helyeznek be a végbélbe, hogy biztosítsák a lézió megfelelő megjelenítését. A rektoszkóp a műtőasztalhoz támasztó eszközzel van rögzítve, amely lehetőséget biztosít a rektoszkóp áthelyezésére a folyamatban lévő műtét során. A végbélüreget egy kombinált endosebészeti egység CO2-vel fújja be, hogy állandó tágulást érjen el a végbél adenoma megfelelő megjelenítéséhez. A kombinált endosebészeti egység tovább szabályozza az irrigációt és a szívást, ezáltal fenntartja az állandó intra-rektális nyomást. Egy binokuláris sztereoszkópikus szemlencse háromdimenziós nézethez (csak a Wolf GmbH) vagy egy előre ferde teleszkóp (Storz GmbH) használatával nagyított nézet jön létre a lézió megjelenítéséhez. Különböző HF monopoláris és bipoláris műszerekkel, Ultracision harmonikus szikével (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), tű diatermiával, szövetkezelő csipesszel, tűtartóval, szívószondával, injekciós tűvel, klip applikátorral) az adenoma kimetszése egy en-bloc teljes vastagságú végbélfal kimetszése a perirektális zsírig. A műtét után a betegek megőrzik a húgyúti katétert, amelyet az első posztoperatív napon eltávolítanak. A betegek a jelenlegi gyakorlatnak megfelelően kerülnek kórházba.

3 hónap elteltével a TEM-eljárást végző sebész kontroll flexibilis endoszkópiát végez. Ha feltételezett fennmaradó betegséget észlelnek, biopsziát vesznek a neoplázia jelenlétének szövettani vizsgálata céljából. A továbbiakban a maradék adenomatózus szövetet endoszkóposan eltávolítják ESD-vel (ha >20 mm), vagy endoszkópos nyálkahártya-reszekcióval (EMR) (ha <20 mm). Bármilyen ESD/EMR beavatkozás 3 hónap után a TEM kezelési stratégia része.

Endoszkópos submucosalis disszekció: Az endoszkópos submucosalis disszekciót Fujiro leírása szerint végezzük (9) Az endoszkópos belátása szerint tudatos szedációt alkalmaznak 2,5-10 mg midazolammal és/vagy 25-100 µg fentanillal. Az endoszkópot a végbélbe helyezik, és az endoszkópon keresztüli levegő befúvás biztosítja a végbél megfelelő feszítését. A lézió alatti nyálkahártya alatti endoszkópos injekciós katéteren keresztül 0,9%-os sóoldattal, 1 ml metilénkékkel és 1:10 000 egység adrenalinoldattal fecskendezik be az adenoma felemelése érdekében (nincs felső térfogathatár). A lézió körül 5 mm-es, betegségmentes margóval lesz megjelölve APC-pontok. Endoszkópos késsel (Insulated Tip Knife, Olympus vagy Water Jet, Erbe) a léziót a nyálkahártya alatti síkon keresztül, en-bloc módon reszekálják. A látható nyálkahártya alatti ereket endoszkópos klipekkel vagy elektrokoagulációval kezelik a késleltetett vérzés elkerülése érdekében. A továbbiakban a nyálkahártya-defektus széleit és a reszekciós kráteren belüli esetleges maradványokat mindig APC-vel kezeljük az adenoma kiürülésének növelése érdekében. Ha az eljárás során a vérzés kizárja az adenoma >90%-os kiürülését, az ESD eljárás sikertelennek minősül. Minden beteg legalább 24 órás megfigyelés céljából kórházba kerül; a jelenlegi gyakorlatnak megfelelően.

3 hónap elteltével a kezelő endoszkópos kontroll endoszkópiát végez. Ha feltételezett fennmaradó betegséget észlelnek, biopsziát vesznek a neoplázia jelenlétének szövettani vizsgálata céljából. A továbbiakban a maradék adenomatózus szövetet endoszkóposan eltávolítják ESD-vel (ha >20 mm), vagy endoszkópos nyálkahártya-reszekcióval (EMR) (ha <20 mm). Bármilyen ESD/EMR beavatkozás 3 hónap után a TEM kezelési stratégia része.

Beavatkozási sikertelenség Ha technikai okokból kiderül, hogy az ESD-eljárások nem hajthatók végre a randomizálást követően, vagy ha az ESD-vel nem sikerül eltávolítani az adenoma >90%-át, a beteg automatikusan TEM kezelési stratégián megy keresztül.

Hisztopatológiai értékelés A TEM és ESD után reszekciós mintákat kinyújtjuk és parafa lemezre rögzítjük, mielőtt formalinba merítjük. A standard feldolgozás után a reszekciós mintát cm-enként átvágják, hogy egy gasztrointesztinális patológus értékelje. A laterális és a bazális reszekciós széleket lehetőség szerint értékelni kell a neoplázia hiánya szempontjából.

A nyirokcsomó-metasztázisok kockázata megnő a nyálkahártya alatti rétegbe terjedő rosszindulatú neoplasia, rossz tumordifferenciálódás, mucinosus rák, vascularis invázió és tumorbimbózás esetén, amelyek mindegyike további radikális műtétet tesz szükségessé (34-37). A beválasztási kritériumok szigorú betartásával az invazív rák kockázata 1,6-3%-ra csökken (33,38). Váratlan invazív rák esetén a beválasztási kritériumok betartása ellenére a beteg a kórszövettani értékelést követően kizárásra kerül (késői kizárás). Intramucosalis rák esetén (pl. nem hat a muscularis mucosae-n keresztül), a TEM és az ESD is elegendő kezelésnek minősül, ha a léziót radikálisan eltávolítják.

Az eredmény paraméterei

Elsődleges eredménymérő (nem alsóbbrendűséghez):

A neoplázia kiújulása, amelyet szövettanilag igazolt neoplasztikus szövet jelenléteként határoznak meg látható visszatérő elváltozásokban vagy véletlenszerű biopsziákban, amelyeket a beavatkozási stratégia befejezése után megfigyelő endoszkópia során vettek.

Az ESD/EMR/APC által 3 hónapos korban azonosított és kezelt maradék adenoma mindkét karon a kezdeti beavatkozási stratégia részének tekintendő. Ezt követően a betegeket 6 és 12 hónapos korukban ellenőrző endoszkópiáknak vetik alá egy független endoszkópos szakorvos, aki az elsődleges kezelésre vak. Minden egyes felügyeleti endoszkópia során a kiújulást objektíven a Higaki-kritériumok határozzák meg a kiújulásra: a tumor egy tiszta reszekciós hegben jelenik meg; konvergens ráncokkal rendelkező daganatok; és daganatok egy tiszta reszekciós heg közelében (5 mm-en belül).(39) Célzott biopsziát vesznek szövettani megerősítés céljából; látszólag begyógyult normál heg esetén, a kiújulás jele nélkül, biopsziát vesznek a heg alapjából és 3-at a heg széleiből az okkult visszatérő neoplázia kimutatására.

Minden részt vevő kórházban a következő szabványosított elbocsátási kritériumokat kell alkalmazni: normál táplálékfelvétel; normál mobilitás; láz hiánya (<38°C); és 1 nap alatt stabil hemoglobinszint (<1 mmol/L) rektális vérveszteség esetén.

További eredménymutatók:

1. Komplikációk: eljárási (kezelés alatti) és késleltetett szövődményekre (az eljárás befejezése után) osztva; és tovább oszlik súlyos (további műtétet igénylő) és kisebb (endoszkópos vagy orvosi beavatkozást igénylő) szövődményekre.

   A felvétel során a betegeket szövődményekre figyelik. Aznapi elbocsátás esetén a betegeket a beavatkozás után 1 nappal telefonon hívják, hogy nem történt-e nemkívánatos esemény. Két héttel a beavatkozás után egy kutatónővér ismét telefonon felveszi a kapcsolatot a pácienssel, és megkérdezi az esetleges szövődményeket.

2. Az általános és a betegségspecifikus egészséggel kapcsolatos életminőséget a kiinduláskor, 2 hetes, 3 hónapos, 6 hónapos, 1 és éves utánkövetéskor mérik az SF-36 és a Wexner pontszám (inkontinencia) kérdőívekkel.
3. Az anorectalis funkcionális kimenetelének mérése anális manometriával és rektális volumetriával (barosztáttal) a kezelés előtt és 3 hónappal a kezelés után.
4. A TEM és az ESD költségei társadalmi szempontból, az elsődleges adatok alapján (lásd a gazdasági értékelés részt).
5. A betegek TEM-re vagy ESD-re vonatkozó preferenciáit a követés végén egy strukturált kérdőív segítségével mérik, hogy lehetővé tegyék egy diszkrét választási kísérletet, amely az ellátás terhét, a szövődmények terhét, a prognosztikai bizonytalanságokat és mindkét kezelés kiújulási arányát vizsgálja.

A mintaméret számítása 6%-os kiindulási kiújulási arányt feltételezve mind a TEM, mind az ESD esetében (átlagos kiújulás szisztematikus áttekintés alapján), és az ESD 10%-os felső határát tekintve nem rosszabbnak, 0,2 β-hibával és α-val. -0,05-ös hiba, randomizációs csoportonként 60 betegre van szükség.

Mivel az ESD ismert, hogy 2-nél több próbálkozásnál is hatékony, a 10%-os felső határ ésszerűnek tűnik, míg a magasabb ismétlődési arány sok további eljáráshoz vezetne, ami ezt a stratégiát kivitelezhetetlenné és valószínűleg nem költséghatékonyabbá teszi.

Beteg toborzás Az egymást követő jogosult betegeket az érintett orvos (sebész/gasztroenterológus) toborozza a részt vevő központokban található ambulancián. Az orvos minden, a fent említett kritériumoknak megfelelő beteget tájékoztat a vizsgálatról. A beleegyezés megadása után központi randomizálásra kerül sor, és a betegeket a vizsgálati protokoll szerint kezelik. Azokat a betegeket, akik nem képesek vagy megtagadják a beleegyezés megadását, a jelenlegi klinikai irányelvek szerint kezelik.

Adatelemzés Mivel ennek a vizsgálatnak a fő eredménye a neoplázia kiújulási aránya, azaz a visszatérő betegségben szenvedő betegek aránya, a Khi-négyzet tesztet fogják használni az intervenciós csoportok összehasonlítására (TEM versus ESD). Mivel a kezelés sikertelenségének legfontosabb mutatója a kiújulás eseménye, nem pedig a kiújulásig eltelt idő, a Kaplan Meier-módszereket nem alkalmazzuk. A szövődmények és a halálozási arányok hasonló módon kerülnek összehasonlításra. A nem kórházban töltött napok számát, mint kiegészítő elsődleges eredménymérőt a Wilcoxon rangösszeg teszt fogja összehasonlítani.

Az intervenciós csoportok közötti különbségek a folyamatos eredménymérésekben (pl. A Wexner-inkontinencia-skálát, az életminőség-kérdőíveket és a manometriát/volumetriát) a hallgató t-próbája vagy Wilcoxon-rangösszeg-tesztje fogja tesztelni, ha szükséges. Minden elemzést elsősorban a kezelési szándék alapján végeznek el.

Időbeosztás A betegeket 2009 októberétől 2010 decemberéig minden résztvevő központban toborozzák ebbe a vizsgálatba. Minden randomizált beteget 12 hónapig (2011 decemberéig) követnek nyomon. Az utolsó 3 hónapot (2012 márciusáig) a statisztikai elemzésre és az adatok jelentésére használjuk fel.