Transanale endoskopische Mikrochirurgie versus endoskopische Submukosadissektion bei großen rektalen Adenomen (TEMENDO)

PROBLEMDEFINITION Rektalkrebs ist eine häufige Erkrankung in westlichen Ländern, die mit hohem Alter, männlichem Geschlecht und Fettleibigkeit zunimmt (1,2). Wie in anderen Bezirken geht eine prämaligne intraepitheliale Neoplasie innerhalb eines rektalen Adenoms dem Auftreten eines invasiven Rektumkarzinoms voraus (3,4). Die endoskopische Früherkennung und Entfernung von rektalen Adenomen verhindert die Entwicklung von Rektumkarzinomen und trägt daher am zuverlässigsten zur „Heilung“ dieser Krankheit bei (5,6). Wenn rektale Adenome jedoch groß werden, sind endoskopische Standardtherapien wie Schleifenpolypektomie oder endoskopische Resektion in einem Schritt unzureichend. Daher müssen große rektale Adenome en-bloc entweder chirurgisch oder durch erweiterte endoskopische Submukosadissektion (ESD) entfernt werden.

1983 wurde in Deutschland ein neuartiger chirurgischer Ansatz zur Resektion großer rektaler Adenome in die klinische Praxis eingeführt: die transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM).(7) Dieses Verfahren umfasst eine Vollnarkose und die Verwendung teurer Spezialgeräte. Andererseits ermöglicht es im Allgemeinen eine Exzision der Rektumwand in voller Dicke. Seit ihrer Einführung haben viele chirurgische Praxen die TEM als neue Standardtherapie für große rektale Adenome übernommen (8). In den letzten Jahren haben sich fortschrittliche endoskopische Therapien wie erweiterte ESD schnell weiterentwickelt (9).

Bei erweiterter ESD wird anstelle der Rektumwand in voller Dicke eine En-bloc-Probe einschließlich Schleimhaut und konsistentem Teil der Submukosaschicht reseziert, wodurch die Vorteile einer En-bloc-Resektion mit dem potenziellen Vorteil weniger Komplikationen kombiniert werden.

Befürworter der TEM-Technik loben die hervorragende Freilegung des Rektums und die minimale Invasivität im Gegensatz zu konventionellen Operationstechniken.(10-12) Außerdem scheinen die Rezidivraten nach TEM im Vergleich zur konventionellen chirurgischen transanalen Exzision niedriger zu sein.(13) Die TEM-Technik hat sich in mehreren retrospektiven und prospektiven Fallserien mit berichteten Rezidivraten von 0-19 % und Komplikationsraten von 2-21 % als hochwirksam erwiesen.(14-23) Andererseits hat die erweiterte ESD in den letzten Jahren mehr und mehr Unterstützung gefunden, hauptsächlich aufgrund der guten klinischen Ergebnisse nach ESD von Neoplasien in der Speiseröhre und im Magen, wie in japanischen Zentren berichtet wurde (24,25), für die ESD ebenfalls beschrieben wurde die Behandlung großer kolorektaler Adenome mit Rezidivraten von 0–9 % und Komplikationsraten von nur 0–9 % (9,27). Wenn Adenome während eines ESD-Versuchs nicht vollständig entfernt werden konnten, führte eine erneute ESD wegen Resterkrankung im Allgemeinen zu einer Gesamterfolgsrate von 96–100 %. Im Allgemeinen wurden alle Rezidive bei der ersten Kontrollendoskopie nach 3 Monaten entdeckt; wiederholte endoskopische Resektion der Resterkrankung führte zu einer Gesamterfolgsrate von fast 100 %.

Da die Wirksamkeit der erweiterten ESD bei großen rektalen Adenomen mit der TEM vergleichbar zu sein scheint, entschieden wir uns für diese randomisierte Studie. Tatsächlich wurden TEM und ESD bisher noch nie offiziell verglichen, und derzeit wurden keine derartigen Vergleichsstudien registriert. Obwohl in prospektiven und retrospektiven Fallserien zwangsläufig ein Selektionsbias besteht, deuten die Ergebnisse dieser Studien darauf hin, dass sowohl TEM als auch ESD vergleichbare Rezidivraten aufweisen. Selbst wenn es nach TEM oder ESD zu Rezidiven kommt, können die meisten davon ohne radikale Operation erfolgreich wieder behandelt werden. Die Literatur legt außerdem nahe, dass ESD mit weniger Komplikationen verbunden ist, weniger Krankenhauseinweisungen erfordert und keine Vollnarkose für ESD erforderlich ist, was allesamt sowohl aus Sicht der Patienten als auch der Gesellschaft günstig ist. Diese Gegensätze der beiden Verfahren können durchaus zu Unterschieden bei Kosten und Lebensqualität führen. Daher entwarfen wir eine multizentrische randomisierte Studie zum Vergleich von TEM und ESD für die Resektion großer rektaler Adenome.

RELEVANZ Darmkrebs (CRC) ist die zweithäufigste Krebsart in den westlichen Ländern. Rektalkrebs macht ungefähr 40 % der CRC-Fälle aus. Die Behandlung des Rektumkarzinoms umfasst eine multidisziplinäre Zusammenarbeit mit Gastroenterologen, Chirurgen, Onkologen, Strahlentherapeuten und spezialisierten Pflegekräften. Die Standardtherapie besteht aus einer radikalen Operation in Kombination mit einer Strahlentherapie (und möglicherweise einer Chemotherapie), die eine hohe Morbidität und Mortalität mit sich bringt (28). Daher hat diese Krankheit einen großen Einfluss auf die Gesundheitsversorgung (29).

Da die Früherkennung und Entfernung von rektalen Adenomen das Auftreten von Rektumkarzinomen verhindert, wurde das CRC-Screening in vielen westlichen Ländern eingeführt (30). Als CRC-Screening eingeführt wurde, führte dies zwangsläufig zu einer vermehrten Erkennung von frühen rektalen Neoplasien (31). Es wird daher erwartet, dass in den kommenden Jahren mehr rektale Adenome einer endoskopischen oder chirurgischen Behandlung bedürfen. Folglich muss die am besten geeignete Therapie hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit, Lebensqualität und Kosten ausgewählt werden, um mit der erwarteten Zunahme rektaler Adenome fertig zu werden.

Traditionell wurden adenomatöse kolorektale Läsionen, die endoskopisch nicht reseziert werden konnten, zur Operation überwiesen. Herkömmliche chirurgische Ansätze wie radikale Chirurgie und transsphinkterische oder transsakrale Operationen wurden heutzutage durch TEM ersetzt, da dieses Verfahren eine höhere Wirksamkeit und geringere Morbidität aufweist. In den letzten Jahren haben sich die endoskopischen Therapien weiterentwickelt, wodurch große rektale Adenome immer häufiger mit einer flexiblen Endoskopie behandelt werden. In Fallserien hat die endoskopische Resektion großer kolorektaler Adenome zu Rezidivraten geführt, die etwas höher waren als bei TEM (18,0 % versus 6 %), aber alle zogen sich endoskopisch zurück, und zu Komplikationsraten, die niedrig und gleichwertig, wenn nicht sogar etwas niedriger zu sein schienen (4 % versus 8 %) (32). Darüber hinaus kann die ESD sicher unter bewusster Sedierung durchgeführt werden, und im Gegensatz zur TEM ist eine kurze Krankenhauseinweisung erforderlich. Die reduzierte Morbidität, die reduzierten Krankenhauseinweisungen und die Redundanz der Anästhesie im Zusammenhang mit ESD sind sowohl aus Sicht der Patienten als auch der Gesellschaft von Vorteil.

ZIELSETZUNG Hypothese Transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM) und erweiterte endoskopische Submukosadissektion (ESD) sind beide wirksame Behandlungen für große rektale Adenome mit vergleichbaren Rezidivraten. ESD erfordert jedoch keine Vollnarkose/Spinalanästhesie und kann mit einer geringeren Morbidität einhergehen. Daher kann ESD die Lebensqualität verbessern und die Gesundheitskosten senken.

Ziel Das Hauptziel der vorgeschlagenen randomisierten Studie ist der Vergleich der Wirksamkeit von TEM und ESD bei der Entfernung großer rektaler Adenome.

Primärer Endpunkt: Rezidivhäufigkeit nach 3 Monaten

Sekundäre Endpunkte:

Morbidität, unterteilt in größere (Operation erfordernde) und geringfügige (endoskopische oder medizinische Eingriffe erfordernde) anorektale Funktion. krankheitsspezifische und allgemeine Lebensqualität; Anzahl der nicht im Krankenhaus verbrachten Tage von der Erstbehandlung bis zu 12 Monaten

STRATEGIE Design Dies wird eine multizentrische, randomisierte Studie sein, die TEM und ESD bei Patienten mit großen rektalen Adenomen im Hinblick auf Kosteneffizienz und Sicherheit vergleicht.

Randomisierung Die Patientendaten werden in eine computergestützte Datenbank eingegeben und anhand einer unveränderlichen computergenerierten Nummer werden die Patienten randomisiert, um sich einer TEM oder ESD zu unterziehen.

Verblindung Eine Verblindung von Patienten und Ärzten während der Behandlung ist nicht durchführbar, da sich die beiden Behandlungsstrategien in ihrer Art und der damit verbundenen Versorgung stark unterscheiden.

Studienpopulation

Patienten sind für diese Studie geeignet, wenn sie die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

Diagnostiziert mit einem großen nicht gestielten rektalen Adenom (sitzend oder flach) mit einem größten Durchmesser von ≥ 2 cm (geschätzt durch eine geöffnete Resektionsschlinge von 20 oder 30 mm).

Die unteren und oberen Grenzen des Adenoms befinden sich ≥ 2 cm bzw. ≤ 15 cm vom Analrand entfernt.

Biopsien der Läsion zeigten bei der histopathologischen Untersuchung kein bösartiges neoplastisches Gewebe; Nur Läsionen mit niedrig- oder hochgradiger Dysplasie sind für den Einschluss geeignet.

Während der flexiblen Videoendoskopie gibt es keine Anzeichen eines endoskopischen Verdachts auf submukosales invasives Karzinom (Kudo-Grubenmuster Typ V; Morphologie vom exkavierten/depressiven Typ; Faltenkonvergenz; oder großer glatter Knoten > 1 cm in einer flachen Läsion) (33). Im Zweifelsfall wird der EUS wie unter (2) beschrieben durchgeführt.

Im Zweifelsfall nach flexibler Videoendoskopie sollte die endoskopische Sonographie (EUS) des rektalen Adenoms eine Invasion in die submuköse Schicht und eine pathologische Lymphadenopathie (Lymphknoten > 1 cm) ausschließen. Wenn pathologische Lymphknoten vorhanden sind, wird eine Feinnadelaspiration durchgeführt, um Lymphknotenmetastasen (N+-Krankheit) auszuschließen.

Falls noch nicht geschehen, wird zunächst eine totale Koloskopie durchgeführt, um alle synchronen Kolonadenome oder -krebse zu erkennen und zu entfernen. Die Blinddarmintubation muss durch Identifizierung der Blinddarmöffnung und der Ileozökalklappe bestätigt werden.

Der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten erlaubt eine Vollnarkose (ASA-Klassifikation I-III).

Fehlen einer nicht korrigierbaren Koagulopathie (international normalisiertes Verhältnis > 1,5 oder Thrombozytenzahl < 90 × 109/l).

Patientenalter von 18 Jahren oder älter.

Interventionsstrategien Transanale endoskopische Mikrochirurgie: TEM wird wie von Buess beschrieben durchgeführt.(7) Unter Vollnarkose wird ein spezialisiertes TEM-Rektoskop von 12 oder 20 cm Länge (Wolf GmbH Knittlingen) oder 15 cm Länge (Storz GmbH Tuttlingen, Deutschland) in das Rektum eingeführt, um eine korrekte Visualisierung der Läsion sicherzustellen. Das Rektoskop wird durch eine Haltevorrichtung am Operationstisch fixiert, was die Möglichkeit bietet, das Rektoskop während der laufenden Operation neu zu positionieren. Die Rektalhöhle wird mit CO2 durch eine kombinierte endochirurgische Einheit insuffliert, um eine konstante Dehnung für eine angemessene Visualisierung des rektalen Adenoms zu erreichen. Die kombinierte endochirurgische Einheit reguliert außerdem Spülung und Absaugung und hält dadurch einen konstanten intrarektalen Druck aufrecht. Unter Verwendung eines binokularen stereoskopischen Okulars zur dreidimensionalen Betrachtung (nur Wolf GmbH) oder eines Vorwärtsschrägteleskops (Storz GmbH) wird eine vergrößerte Ansicht zur Visualisierung der Läsion erstellt. Mit verschiedenen monopolaren und bipolaren HF-Instrumenten, Ultracision Harmonic Skalpell (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), Nadel-Diathermie, Zangen zur Gewebehandhabung, Nadelhalter, Saugsonde, Injektionsnadel, Clip-Applikator) wird das Adenom mittels an präpariert En-bloc-Exzision der Rektumwand in voller Dicke bis zum Perirektalfett. Postoperativ erhalten die Patienten einen Blasenkatheter, der am ersten postoperativen Tag entfernt wird. Die Patienten werden in Übereinstimmung mit der aktuellen Praxis in das Krankenhaus aufgenommen.

Nach 3 Monaten wird eine flexible Kontrollendoskopie von dem Chirurgen durchgeführt, der das TEM-Verfahren durchgeführt hat. Wenn eine vermutete Resterkrankung festgestellt wird, werden Biopsien entnommen, um das Vorhandensein einer Neoplasie durch Histologie zu bestätigen. Danach wird das verbleibende adenomatöse Gewebe endoskopisch entweder durch ESD (wenn > 20 mm) oder endoskopische Schleimhautresektion (EMR) (wenn < 20 mm) reseziert. Jeder Eingriff durch ESD/EMR nach 3 Monaten ist Teil der TEM-Behandlungsstrategie.

Endoskopische Submukosadissektion: Die endoskopische Submukosadissektion wird wie von Fujiro beschrieben durchgeführt (9). Nach Ermessen des Endoskopikers wird eine Sedierung mit 2,5-10 mg Midazolam und/oder 25-100 µg Fentanyl verwendet. Ein Endoskop wird in das Rektum eingeführt, und die Luftinsufflation über das Endoskop sorgt für eine ordnungsgemäße Dehnung des Rektums. Die Submukosa unterhalb der Läsion wird durch einen endoskopischen Injektionskatheter mit einer Lösung aus Kochsalzlösung 0,9 %, 1 ml Methylenblau und 1:10.000 Einheiten Adrenalin injiziert, um das Adenom anzuheben (keine obere Volumenbegrenzung). Die Läsion wird mit einem krankheitsfreien Rand von 5 mm durch APC-Punkte markiert. Ein endoskopisches Messer (Insulated Tip Knife, Olympus oder Water Jet, Erbe) wird verwendet, um die Läsion en-bloc durch die submuköse Ebene zu resezieren. Sichtbare submuköse Gefäße werden durch endoskopische Clips oder Elektrokoagulation behandelt, um eine verzögerte Blutung zu verhindern. Danach werden die Ränder des Schleimhautdefekts und mögliche Reste innerhalb des Resektionskraters immer mit APC behandelt, um die Adenomentfernung zu erhöhen. Wenn eine Blutung während des Verfahrens eine Beseitigung des Adenoms von >90 % ausschließt, wird das ESD-Verfahren als Fehlschlag betrachtet. Alle Patienten werden für mindestens 24 Stunden zur Beobachtung ins Krankenhaus eingeliefert; nach aktueller Praxis.

Nach 3 Monaten führt der behandelnde Endoskopiker eine Kontrollendoskopie durch. Wenn eine vermutete Resterkrankung festgestellt wird, werden Biopsien entnommen, um das Vorhandensein einer Neoplasie durch Histologie zu bestätigen. Danach wird das verbleibende adenomatöse Gewebe endoskopisch entweder durch ESD (wenn > 20 mm) oder endoskopische Schleimhautresektion (EMR) (wenn < 20 mm) reseziert. Jeder Eingriff durch ESD/EMR nach 3 Monaten ist Teil der TEM-Behandlungsstrategie.

Interventionsversagen Stellt sich aus technischen Gründen heraus, dass ESD-Verfahren nach der Randomisierung nicht durchführbar sind oder wenn ESD > 90 % des Adenoms nicht entfernt, wird der Patient automatisch der TEM-Behandlungsstrategie unterzogen.

Histopathologische Auswertung Resektionsproben nach TEM und ESD werden gedehnt und auf einer Korkplatte fixiert, bevor sie in Formalin eingetaucht werden. Nach der Standardverarbeitung wird die Resektionsprobe jeden cm zur Beurteilung durch einen Gastrointestinalpathologen durchtrennt. Die seitlichen und basalen Resektionsränder werden nach Möglichkeit auf das Fehlen von Neoplasien untersucht.

Das Risiko von Lymphknotenmetastasen ist erhöht bei malignen Neoplasien, die sich in die Submukosaschicht ausbreiten, schlechter Tumordifferenzierung, Schleimhautkrebs, Gefäßinvasion und Tumorknospung, die alle eine weitere radikale Operation rechtfertigen (34-37). Durch die strikte Einhaltung der Einschlusskriterien wird das Risiko eines invasiven Karzinoms auf 1,6–3 % reduziert (33, 38). Im Falle eines unerwarteten invasiven Karzinoms trotz Einhaltung der Einschlusskriterien wird der Patient nach der histopathologischen Beurteilung ausgeschlossen (später Ausschluss). Im Falle eines intramukosalen Karzinoms (d.h. nicht durch die Muscularis mucosae eindringen), werden sowohl TEM als auch ESD als ausreichende Behandlung angesehen, wenn die Läsion radikal entfernt wird.

Ergebnisparameter

Primäres Ergebnismaß (für Nicht-Unterlegenheit):

Wiederauftreten von Neoplasien, definiert als das Vorhandensein von histologisch nachgewiesenem neoplastischem Gewebe entweder in sichtbaren rezidivierenden Läsionen oder in zufälligen Biopsien, die bei Überwachungsendoskopien entnommen wurden, nachdem die Interventionsstrategie abgeschlossen wurde.

Jedes verbleibende Adenom, das nach 3 Monaten durch ESD/EMR/APC identifiziert und behandelt wurde, wird in beiden Armen als Teil der anfänglichen Interventionsstrategie betrachtet. Danach werden die Patienten nach 6 und 12 Monaten einer Überwachungsendoskopie durch einen unabhängigen Endoskopiker unterzogen, der für die Primärbehandlung verblindet ist. Während jeder Überwachungsendoskopie wird das Wiederauftreten objektiv durch die Higaki-Kriterien für das Wiederauftreten definiert: Tumor, der innerhalb einer deutlichen Resektionsnarbe erscheint; Tumore mit konvergenten Falten; und Tumoren in der Nähe einer deutlichen Resektionsnarbe (innerhalb von 5 mm).(39) Gezielte Biopsien werden zur histologischen Bestätigung entnommen; Im Falle einer offensichtlich verheilten normalen Narbe ohne Anzeichen eines Rezidivs werden Biopsien von der Basis und 3 von den Rändern der Narbe entnommen, um okkulte rezidivierende Neoplasien zu erkennen.

In allen teilnehmenden Krankenhäusern gelten die folgenden standardisierten Entlassungskriterien: normale Nahrungsaufnahme; normale Mobilität; kein Fieber (<38°C); und stabiler Hämoglobinspiegel während 1 Tag (<1 mmol/L) im Falle eines rektalen Blutverlusts.

Zusätzliche Ergebnismessungen:

1. Komplikationen: unterteilt in prozedurale (während der Behandlung) und verzögerte Komplikationen (nach Beendigung des Eingriffs); und weiter unterteilt in größere (erfordert eine zusätzliche Operation) und kleinere (erfordert endoskopische oder medizinische Eingriffe) Komplikationen.

   Während der Aufnahme werden die Patienten auf Komplikationen überwacht. Im Falle einer Entlassung am selben Tag aus dem Krankenhaus werden die Patienten 1 Tag nach dem Eingriff telefonisch angerufen, ob unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind. Zwei Wochen nach dem Eingriff wird eine Forschungsschwester den Patienten erneut telefonisch kontaktieren und nach aufgetretenen Komplikationen fragen.

2. Die allgemeine und krankheitsspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität wird zu Studienbeginn, nach 2 Wochen, 3 Monaten, 6 Monaten, 1 Jahr und bei der Nachsorge anhand der SF-36- und Wexner-Score-Fragebögen (für Inkontinenz) gemessen.
3. Messung des anorektalen Funktionsergebnisses durch Analmanometrie und rektale Volumetrie (Barostat) vor und 3 Monate nach der Behandlung.
4. Kosten von TEM und BNE aus gesellschaftlicher Sicht, basierend auf Primärdaten (siehe Abschnitt Ökonomische Bewertung).
5. Die Patientenpräferenzen in Bezug auf TEM oder ESD werden am Ende der Nachsorge durch einen strukturierten Fragebogen gemessen, um ein diskretes Wahlexperiment zu ermöglichen, das die Belastung der Pflege, die Belastung durch Komplikationen, prognostische Unsicherheiten und die Rezidivraten beider Behandlungen angeht.

Berechnung des Stichprobenumfangs Unter Annahme einer Ausgangsrezidivrate von 6 % sowohl für TEM als auch für ESD (durchschnittliches Rezidiv basierend auf einer systematischen Überprüfung) und unter Berücksichtigung einer Obergrenze von 10 % für ESD als nicht unterlegen, mit einem β-Fehler von 0,2 und α -Fehler von 0,05, werden 60 Patienten pro Randomisierungsgruppe benötigt.

Da bekannt ist, dass ESD sogar bei mehr als 2 Versuchen wirksam ist, erscheint eine Obergrenze von 10 % angemessen, während höhere Rezidivraten zu vielen zusätzlichen Verfahren führen würden, was diese Strategie undurchführbar und wahrscheinlich nicht kosteneffektiv macht.

Patientenrekrutierung Fortlaufend geeignete Patienten werden in den Ambulanzen der teilnehmenden Zentren durch den beteiligten Arzt (Chirurg/Gastroenterologe) rekrutiert. Alle Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllen, werden vom Arzt über die Studie informiert. Nach Einwilligung erfolgt die zentrale Randomisierung webbasiert und die Behandlung der Patienten erfolgt gemäß Studienprotokoll. Patienten, die nicht in der Lage sind oder sich weigern, eine Einverständniserklärung abzugeben, werden gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien behandelt.

Datenanalyse Da das Hauptergebnis dieser Studie die Neoplasie-Rezidivrate ist, d. h. der Anteil der Patienten mit rezidivierender Erkrankung, wird der Chi-Quadrat-Test verwendet, um die Interventionsgruppen (TEM versus ESD) zu vergleichen. Da das Rezidivereignis und nicht die Zeit bis zum Rezidiv der wichtigste Indikator für ein Therapieversagen ist, werden Kaplan-Meier-Methoden nicht angewendet. Die Komplikations- und Sterblichkeitsraten werden auf die gleiche Weise verglichen. Die Anzahl der nicht im Krankenhaus verbrachten Tage als zusätzlicher primärer Endpunkt wird mit dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen.

Unterschiede zwischen den Interventionsgruppen bei kontinuierlichen Ergebnismaßen (z. Wexner-Inkontinenzskala, Fragebögen zur Lebensqualität und Manometrie/Volumemetrie) werden gegebenenfalls mit dem t-Test des Schülers oder dem Wilcoxon-Rangsummentest getestet. Alle Analysen werden primär auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt.

Zeitplan Patienten werden für diese Studie von Oktober 2009 bis Dezember 2010 in allen teilnehmenden Zentren rekrutiert. Alle randomisierten Patienten werden 12 Monate lang (bis Dezember 2011) nachbeobachtet. Die letzten 3 Monate (bis März 2012) werden für die statistische Analyse und Berichterstattung von Daten verwendet.