Transanal endoskopisk mikrokirurgi versus endoskopisk submukosal disseksjon for store rektale adenomer (TEMENDO)

PROBLEMDEFINISJON Endetarmskreft er en vanlig sykdom i vestlige land, økt med høy alder, mannlig kjønn og overvekt (1,2). Som for andre distrikter går premalign intraepitelial neoplasi inne i et rektaladenom forut for forekomsten av invasiv rektalkreft (3,4). Tidlig endoskopisk påvisning og fjerning av rektale adenomer forhindrer utvikling av endetarmskreft og er derfor den mest pålitelige bidragsyteren til «kureringen» av denne sykdommen (5,6). Når rektale adenomer blir store, resulterer imidlertid standard endoskopiske terapier som loop-polypektomi eller ett-trinns endoskopisk reseksjon utilstrekkelig. Derfor må store rektale adenomer fjernes en-bloc enten kirurgisk eller ved utvidet endoskopisk submukosal disseksjon (ESD).

I 1983 ble en ny kirurgisk tilnærming for reseksjon av store rektale adenomer introdusert i klinisk praksis i Tyskland: Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM).(7) Denne prosedyren omfatter generell anestesi og bruk av dyrt spesialutstyr. På den annen side tillater det generelt en rektalveggeksisjon i full tykkelse. Siden introduksjonen har mange kirurgiske praksiser tatt i bruk TEM som den nye standardbehandlingen for store rektale adenomer (8). I de senere år har avanserte endoskopiske terapier som utvidet ESD utviklet seg raskt.(9).

For utvidet ESD blir en en-blokk-prøve, inkludert slimhinne og konsistent del av det submukosale laget, reseksjonert i stedet for rektalveggen i full tykkelse, og kombinerer fordelene med en en-blokk-reseksjon med potensiell fordel av færre komplikasjoner.

Tilhengere av TEM-teknikken berømmer den utmerkede eksponeringen av endetarmen og den minimale invasiviteten, i motsetning til konvensjonelle kirurgiske teknikker.(10-12) Dessuten ser tilbakefallsraten etter TEM ut til å være lavere sammenlignet med konvensjonell kirurgisk transanal eksisjon.(13) TEM-teknikken har vist seg å være svært effektiv i flere retrospektive og prospektive kasusserier med rapporterte tilbakefallsrater på 0-19 % og komplikasjonsfrekvenser på 2-21 % (14-23). På den annen side har utvidet ESD fått mer og mer støtte de siste årene, hovedsakelig på grunn av gode kliniske resultater etter ESD av neoplasi i spiserør og mage som rapportert i japanske sentre (24,25) ESD er også beskrevet for behandling av store kolorektale adenomer, som avslører residivrater på 0-9 % og komplikasjonsrater på bare 0-9 % (9,27). Hvis adenomer ikke kunne fjernes fullstendig i løpet av ett ESD-forsøk, førte gjentatt ESD for gjenværende sykdom generelt til en total suksessrate på 96-100 %. Generelt ble alle tilbakefall oppdaget under den første kontrollendoskopien etter 3 måneder; gjentatt endoskopisk reseksjon av gjenværende sykdom førte til en total suksessrate på nesten 100 %.

Siden effekten av utvidet ESD for store rektale adenomer ser ut til å være sammenlignbar med TEM, bestemte vi oss for å designe denne randomiserte studien. Faktisk, til nå har TEM og ESD aldri blitt formelt sammenlignet, og ingen slike sammenlignende studier er registrert for øyeblikket. Selv om seleksjonsskjevhet uunngåelig eksisterer i prospektive og retrospektive case-serier, tyder resultatene av disse studiene på at både TEM og ESD har sammenlignbare tilbakefallsrater. Selv når tilbakefall oppstår etter TEM eller ESD, kan de fleste av disse behandles på nytt uten behov for radikal kirurgi. Litteraturen tyder videre på at ESD er assosiert med færre komplikasjoner, redusert sykehusinnleggelse og ingen generell anestesi er nødvendig for ESD, noe som er gunstig både i pasient- og samfunnsperspektiv. Disse kontrastene mellom de to prosedyrene kan godt føre til forskjeller i kostnader og livskvalitet. Derfor designet vi en multisenter randomisert studie for å sammenligne TEM og ESD for reseksjon av store rektale adenomer.

RELEVANS Kolorektal kreft (CRC) er den nest vanligste kreftformen i vestlige land. Endetarmskreft utgjør omtrent 40 % av CRC-tilfellene. Behandlingen av endetarmskreft omfatter et tverrfaglig samarbeid inkludert gastroenterologer, kirurger, onkologer, radioterapeuter og spesialiserte sykepleiere. Standardbehandling består av radikal kirurgi i kombinasjon med strålebehandling (og eventuelt cellegift), som har stor sykelighet og dødelighet (28). Derfor har denne sykdommen stor innvirkning på helsetjenester (29).

Siden tidlig påvisning og fjerning av rektale adenomer forhindrer forekomsten av endetarmskreft, har CRC-screening blitt tatt i bruk i mange vestlige land (30). Da CRC-screening ble introdusert, førte dette uunngåelig til økt påvisning av tidlig rektal neoplasi (31). Det forventes derfor at flere rektale adenomer vil trenge endoskopisk eller kirurgisk behandling i årene som kommer. Følgelig må den mest passende behandlingen med hensyn til effekt, sikkerhet, livskvalitet og kostnader velges for å håndtere den forventede økningen i rektale adenomer.

Tradisjonelt ble adenomatøse kolorektale lesjoner som ikke kunne reseksjoneres endoskopisk henvist til operasjon. Konvensjonelle kirurgiske tilnærminger som radikal kirurgi og trans-sfinkteriske eller trans-sakrale operasjoner har i dag blitt erstattet av TEM, siden denne prosedyren har høyere effekt og lavere sykelighet. De siste årene har endoskopiske terapier utviklet seg ytterligere, som et resultat av at store rektale adenomer oftere behandles med fleksibel endoskopi. I case-serier har endoskopisk reseksjon av store kolorektale adenomer ført til residivrater som var litt høyere enn til TEM (18,0 % versus 6 %), men alle trakk seg tilbake endoskopisk, og til komplikasjonsrater som så ut til å være lave og likeverdige om ikke litt lavere (4 % versus 8 %) (32). Videre kan ESD trygt utføres under bevisst sedering, og kort sykehusinnleggelse er nødvendig i motsetning til TEM. Den reduserte sykeligheten, reduserte sykehusinnleggelsen og redundansen av anestesi forbundet med ESD er gunstig både fra pasientens og samfunnsmessige perspektiv.

MÅL Hypotese Transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM) og utvidet endoskopisk submukosal disseksjon (ESD) er begge effektive behandlinger for store rektale adenomer med sammenlignbare tilbakefallsrater. ESD krever imidlertid ikke generell/spinal anestesi og kan være assosiert med lavere sykelighet. Derfor kan ESD forbedre livskvaliteten og redusere helsekostnader.

Mål Hovedmålet med den foreslåtte randomiserte studien er å sammenligne effektiviteten til TEM og ESD for fjerning av store rektale adenomer.

Primært endepunkt: forekomst av tilbakefall etter 3 måneder

Sekundære endepunkter:

sykelighet, delt inn i større (krever kirurgi) og mindre (krever endoskopisk eller medisinsk intervensjon) anorektal funksjon. sykdomsspesifikk og generell livskvalitet; antall dager ikke tilbrakt på sykehus fra førstegangsbehandling til 12 måneder

STRATEGI Design Dette vil være en randomisert multisenterstudie som sammenligner TEM og ESD hos pasienter med store rektale adenomer med hensyn til kostnadseffektivitet og sikkerhet.

Randomisering Pasientdata legges inn i en databasert database og ved hjelp av et uforanderlig datagenerert antall vil pasienter randomiseres til å gjennomgå TEM eller ESD.

Blinding Blinding av pasienter og leger under behandling er umulig, siden de to behandlingsstrategiene er svært forskjellige i natur og i tilhørende omsorg.

Studiepopulasjon

Pasienter er kvalifisert for denne studien når de oppfyller følgende inklusjonskriterier:

Diagnostisert med et stort ikke-pedunkulert rektaladenom (sittilt eller flatt) med en største diameter på ≥2 cm (estimert ved en åpnet reseksjonssnare på 20 eller 30 mm).

De nedre og øvre grensene til adenomet er plassert henholdsvis ≥2 cm og ≤15 cm fra analkanten.

Biopsier av lesjonen viste ikke ondartet neoplastisk vev ved histopatologisk evaluering; kun lesjoner med lav eller høy grad av dysplasi er egnet for inkludering.

Under fleksibel videoendoskopi er det ingen tegn på endoskopisk mistanke for submukosal invasiv kreft (Kudo pit mønster type V; utgravd/deprimert type morfologi; foldkonvergens; eller stor glatt knute >1 cm i en flat lesjon) (33). Ved tvil vil pasienter gjennomgå EUS som beskrevet i (2).

I tilfelle tvil gjenstår etter fleksibel videoendoskopi, bør endoskopisk ultrasonografi (EUS) av rektaladenomen utelukke invasjon i det submukosale laget og utelukke patologisk lymfadenopati (lymfeknuter >1 cm). Når patologiske lymfeknuter er tilstede, vil finnålsaspirasjon bli utført for å utelukke lymfeknutemetastase (N+ sykdom).

Hvis det ikke allerede er utført, vil total koloskopi bli gjort for å oppdage og fjerne alle synkrone tykktarmsadenomer eller kreftformer først. Cecal intubasjon må bekreftes ved identifikasjon av blindtarmsåpningen og ileocecal ventilen.

Den generelle helsetilstanden til pasienten tillater generell anestesi (ASA-klassifisering I-III).

Fravær av ikke-korrigerbar koagulopati (internasjonalt normalisert ratio >1,5 eller blodplateantall <90 × 109/l).

Pasientalder på 18 år eller eldre.

Intervensjonsstrategier Transanal endoskopisk mikrokirurgi: TEM vil bli utført som beskrevet av Buess.(7) Under generell anestesi settes et spesialisert TEM-rektoskop på 12 eller 20 cm i lengde (Wolf GmbH Knittlingen) eller 15 cm i lengde (Storz GmbH Tuttlingen, Tyskland) i endetarmen for å sikre riktig visualisering av lesjonen. Rektoskopet er festet til operasjonsbordet ved hjelp av en støtteanordning, som gir mulighet til å reposisjonere rektoskopet under pågående operasjon. Endetarmshulen insuffleres med CO2 av en kombinert endokirurgisk enhet for å oppnå konstant utvidelse for passende visualisering av rektaladenomet. Den kombinerte endokirurgiske enheten regulerer irrigasjon og suging ytterligere, og opprettholder dermed et konstant intrarektalt trykk. Ved bruk av et binokulært stereoskopisk okular for tredimensjonal visning (kun Wolf GmbH) eller et foroverskrå teleskop (Storz GmbH) opprettes en forstørret visning for visualisering av lesjonen. Med ulike HF monopolare og bipolare instrumenter, Ultracision harmonisk skalpell (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), nålediatermi, vevshåndteringstang, nåleholder, sugeprobe, injeksjonsnål, klipsapplikator) vil adenomet bli dissekert ved hjelp av en en-blokk full-tykkelse rektal vegg excision inntil perirectal fett. Postoperativt vil pasientene bevare et urinkateter som fjernes ved første postoperative dag. Pasienter legges inn på sykehus i henhold til gjeldende praksis.

Etter 3 måneder vil en kontroll fleksibel endoskopi bli utført av kirurgen som utførte TEM-prosedyren. Hvis antatt gjenværende sykdom sees, vil det bli tatt biopsier for å bekrefte tilstedeværelsen av neoplasi ved histologi. Deretter vil det gjenværende adenomatøse vevet reseksjoneres endoskopisk ved enten ESD (hvis >20 mm) eller endoskopisk slimhinnereseksjon (EMR) (hvis <20 mm). Enhver intervensjon av ESD/EMR etter 3 måneder er en del av TEM-behandlingsstrategien.

Endoskopisk submukosal disseksjon: Endoskopisk submukosal disseksjon utføres som beskrevet av Fujiro (9) Etter endoskopistens skjønn brukes bevisst sedasjon med 2,5-10 mg midazolam og/eller 25-100 µg fentanyl. Et endoskop settes inn i endetarmen og luftinnblåsing via endoskopet vil gi riktig utspiling av endetarmen. Submukosa under lesjonen vil bli injisert gjennom et endoskopisk injeksjonskateter med en løsning av saltvann 0,9 %, 1 ml metylenblått og 1:10 000 enheter adrenalin for å løfte adenomet (ingen øvre volumgrense). Lesjonen vil bli markert rundt med en 5 mm sykdomsfri margin med APC-prikker. En endoskopisk kniv (Insulated Tip Knife, Olympus eller Water Jet, Erbe) vil bli brukt til å resektere lesjonen gjennom submukosalplanet på en samlet måte. Synlige submukosale kar vil bli behandlet med endoskopiske klips eller elektrokoagulasjon for å forhindre forsinket blødning. Deretter vil kantene av slimhinnedefekten og potensielle rester inne i reseksjonskrateret alltid behandles med APC for å øke adenomclearance. Hvis blødning under prosedyren utelukker >90 % clearance av adenomet, vil ESD-prosedyren anses som feil. Alle pasienter legges inn på sykehuset for minst 24-timers observasjon; i samsvar med gjeldende praksis.

Etter 3 måneder vil behandlende endoskopist utføre en kontrollendoskopi. Hvis antatt gjenværende sykdom sees, vil det bli tatt biopsier for å bekrefte tilstedeværelsen av neoplasi ved histologi. Deretter vil det gjenværende adenomatøse vevet reseksjoneres endoskopisk ved enten ESD (hvis >20 mm) eller endoskopisk slimhinnereseksjon (EMR) (hvis <20 mm). Enhver intervensjon av ESD/EMR etter 3 måneder er en del av TEM-behandlingsstrategien.

Intervensjonssvikt Når det av tekniske årsaker viser seg at ESD-prosedyrer ikke kan utføres etter randomisering eller når ESD ikke klarer å fjerne >90 % av adenomet, vil pasienten automatisk gjennomgå TEM-behandlingsstrategien.

Histopatologisk evaluering Reseksjonsprøver etter TEM og ESD vil bli strukket og festet på en korkplate før nedsenking i formalin. Etter standardbehandling vil reseksjonsprøven transekseres hver cm for evaluering av en gastrointestinal patolog. De laterale og basale reseksjonsmarginene vil bli evaluert for fravær av neoplasi, når det er mulig.

Risikoen for lymfeknutemetastaser øker ved malign neoplasi som strekker seg inn i det submukosale laget, dårlig tumordifferensiering, slimhinnekreft, vaskulær invasjon og tumorknopp, som alle tilsier ytterligere radikal kirurgi (34-37). Ved streng overholdelse av inklusjonskriteriene reduseres risikoen for invasiv kreft til 1,6-3 % (33,38). Ved uventet invasiv kreft til tross for overholdelse av inklusjonskriteriene, vil pasienten bli ekskludert etter den histopatologiske evalueringen (sen eksklusjon). Ved intramukosal kreft (dvs. ikke invaderer gjennom muscularis mucosae), vil både TEM og ESD anses som tilstrekkelig behandling når lesjonen fjernes radikalt.

Resultatparametere

Primært resultatmål (for ikke-mindreverdighet):

Tilbakefall av neoplasi, definert som tilstedeværelsen av histologisk bevist neoplastisk vev i enten synlige tilbakevendende lesjoner eller i tilfeldige biopsier, tatt ved overvåkingsendoskopier etter at intervensjonsstrategien er fullført.

Ethvert gjenstående adenom identifisert og behandlet med ESD/EMR/APC etter 3 måneder anses som en del av den innledende intervensjonsstrategien i begge armer. Deretter vil pasienter gjennomgå overvåkingsendoskopier ved 6 og 12 måneder av en uavhengig endoskopist som er blindet for primærbehandling. Under hver overvåking vil endoskopi-residiv objektivt defineres av Higaki-kriteriene for residiv: svulst som vises i et klart reseksjonsarr; svulster med konvergerende folder; og svulster i nærheten av et klart reseksjonsarr (innen 5 mm).(39) Målrettede biopsier vil bli tatt for histologisk bekreftelse; ved et tilsynelatende helbredet normalt arr uten tegn på tilbakefall, vil det bli tatt biopsier fra grunnlaget og 3 fra kantene av arret for å oppdage okkult tilbakevendende neoplasi.

Følgende standardiserte utskrivningskriterier vil bli brukt i alle deltakende sykehus: normalt inntak av ernæring; normal mobilitet; fravær av feber (<38°C); og stabilt hemoglobinnivå i løpet av 1 dag (<1 mmol/L) ved rektalt blodtap.

Ytterligere resultatmål:

1. Komplikasjoner: delt inn i prosedyremessige (under behandling) og forsinkede komplikasjoner (etter avsluttet prosedyre); og videre delt inn i større (som krever ytterligere kirurgi) og mindre (krever endoskopisk eller medisinsk intervensjon) komplikasjoner.

   Under innleggelsen vil pasientene bli overvåket for komplikasjoner. Ved utskrivning samme dag fra sykehuset vil pasienten bli oppringt på telefon 1 dag etter inngrepet om det har skjedd uønskede hendelser. To uker etter intervensjonen vil en forskningssykepleier kontakte pasienten på telefon igjen og be om oppståtte komplikasjoner.

2. Generisk og sykdomsspesifikk helserelatert livskvalitet vil bli målt ved baseline, 2 uker, 3 måneder, 6 måneder, 1 og års oppfølging av spørreskjemaene SF-36 og Wexner score (for inkontinens).
3. Måling av anorektal funksjonell utfall ved anal manometri og rektal volumetri (barostat) før og 3 måneder etter behandling.
4. Kostnader ved TEM og ESD fra et samfunnsperspektiv, basert på primærdata (se avsnittet økonomisk evaluering).
5. Pasientens preferanser angående TEM eller ESD vil bli målt ved slutten av oppfølgingen ved hjelp av et strukturert spørreskjema for å muliggjøre et diskret valgeksperiment som tar for seg omsorgsbyrden, komplikasjonsbyrden, prognostisk usikkerhet og gjentakelsesrater for begge behandlingene.

Beregning av prøvestørrelse Forutsatt en baseline-residivrate på 6 % for både TEM og ESD (gjennomsnittlig residiv basert på en systematisk oversikt) og vurderer en øvre grense på 10 % for ESD som ikke-underordnet, med en β-feil på 0,2 og α -feil på 0,05, det trengs 60 pasienter per randomiseringsgruppe.

Siden ESD er kjent for å være effektiv i enda mer enn 2 forsøk, virker en øvre grense på 10 % rimelig, mens høyere gjentakelsesrater vil føre til mange tilleggsprosedyrer som gjør denne strategien upraktisk og sannsynligvis ikke kostnadseffektiv.

Pasientrekruttering Påfølgende kvalifiserte pasienter vil bli rekruttert ved poliklinikken i de deltakende sentrene av den involverte legen (kirurg/gastroenterolog). Alle pasienter som oppfyller de ovennevnte kriteriene vil bli informert om studien av legen. Etter at samtykke er gitt vil sentral randomisering foregå nettbasert og pasientene behandles i henhold til studieprotokollen. Pasienter som ikke kan eller nekter å gi informert samtykke vil bli behandlet i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer.

Dataanalyse Siden hovedresultatet av denne studien er tilbakefallsraten for neoplasi, dvs. andelen av pasienter med tilbakevendende sykdom, vil Chi-square-testen bli brukt for å sammenligne intervensjonsgruppene (TEM versus ESD). Siden tilbakefall, og ikke tid til tilbakefall, er den viktigste indikatoren for behandlingssvikt, vil Kaplan Meier-metoder ikke bli brukt. Komplikasjons- og dødelighetsratene vil bli sammenlignet på samme måte. Antall dager som ikke er tilbrakt på sykehus som et ekstra primært utfallsmål vil bli sammenlignet med Wilcoxons rangsumtest.

Forskjeller mellom intervensjonsgruppene i kontinuerlige utfallsmål (f.eks. Wexner inkontinensskala, livskvalitetsspørreskjemaer og manometri/volumetri) vil bli testet med studentens t-test eller Wilcoxon rangsumtest, der det er aktuelt. Alle analyser vil primært bli utført på en intensjon-til-behandling-basis.

Tidsplan Pasienter vil bli rekruttert til denne studien fra oktober 2009 til desember 2010 i alle deltakende sentre. Alle randomiserte pasienter vil bli fulgt opp i 12 måneder (frem til desember 2011). De siste 3 månedene (frem til mars 2012) vil bli brukt til statistisk analyse og rapportering av data.