大きな直腸腺腫に対する経肛門的内視鏡顕微鏡手術と内視鏡的粘膜下層解剖術の比較 (TEMENDO)

問題の定義 直腸がんは西側諸国では一般的な疾患であり、高齢、男性、肥満に伴い増加しています (1,2)。 他の地域に関しては、直腸腺腫内の前悪性上皮内腫瘍が浸潤性直腸癌の発生に先行する(3,4)。 内視鏡による直腸腺腫の早期発見と除去は、直腸がんの発生を防ぎ、したがって、この疾患の「治癒」に最も信頼できる貢献者です (5,6)。 しかし、直腸腺腫が大きくなると、ループポリープ切除術やワンステップ内視鏡的切除術などの標準的な内視鏡治療は不十分になります。 したがって、大きな直腸腺腫は、外科的または拡張内視鏡的粘膜下層剥離術 (ESD) によって一括して除去する必要があります。

1983 年に、大きな直腸腺腫の切除のための新しい外科的アプローチがドイツの臨床診療に導入されました: 経肛門内視鏡顕微鏡手術 (TEM)。 この手順には、全身麻酔と高価な専用機器の使用が含まれます。 その一方で、それは一般的に全層直腸壁切除を可能にします。 TEM が導入されて以来、多くの外科診療所が TEM を大きな直腸腺腫の新しい標準治療として採用してきました (8)。 最近では、拡張型 ESD などの高度な内視鏡治療が急速に進化しています (9)。

延長された ESD では、粘膜と粘膜下層の一貫した部分を含む一括標本が、全層直腸壁の代わりに切除され、一括切除の利点と合併症が少ないという潜在的な利点が組み合わされます。

TEM 技術の支持者は、従来の外科技術とは対照的に、直腸の優れた露出と最小限の侵襲性を称賛しています (10-12)。 さらに、TEM 後の再発率は、従来の外科的経肛門的切除と比較して低いようです (13)。 TEM 技術は、再発率 0 ～ 19%、合併症率 2 ～ 21% と報告されているいくつかの回顧的および前向きな症例シリーズで非常に有効であることが示されています (14-23)。 一方で、日本のセンターで報告されているように、ESD 後の食道と胃の新形成の良好な臨床結果が主な理由である (24,25)。大きな結腸直腸腺腫の治療で、再発率は 0 ～ 9%、合併症率はわずか 0 ～ 9% です (9,27)。 1 回の ESD 試行で腺腫を完全に除去できなかった場合、残存病変に対して ESD を繰り返すと、一般に全体の成功率は 96 ～ 100% になりました。 一般に、すべての再発は 3 か月後の最初の対照内視鏡検査で検出されました。残存病変の内視鏡的切除を繰り返すことで、全体の成功率はほぼ 100% になりました。

大きな直腸腺腫に対する延長 ESD の有効性は TEM に匹敵すると思われるため、このランダム化試験をデザインすることにしました。 実際、これまで TEM と ESD を正式に比較したことはなく、現時点でそのような比較研究は登録されていません。 前向きおよび後ろ向きの症例シリーズには選択バイアスが必然的に存在しますが、これらの研究の結果は、TEM と ESD の再発率が同程度であることを示唆しています。 TEM または ESD 後に再発が発生した場合でも、これらのほとんどは根治手術を必要とせずに再治療できます。 さらに、文献は、ESD が合併症の減少、入院の減少、ESD に必要な全身麻酔と関連していることを示唆しており、これらはすべて、患者と社会の両方の観点から好ましいものです。 2 つの手順のこれらの対比は、コストと生活の質の違いにつながる可能性があります。 したがって、大きな直腸腺腫の切除について TEM と ESD を比較する多施設ランダム化試験を設計しました。

関連性 結腸直腸癌 (CRC) は、西欧諸国で 2 番目に多い癌です。 直腸がんは、CRC 症例の約 40% を占めています。 直腸がんの治療には、消化器内科医、外科医、腫瘍医、放射線療法士、専門看護師などの学際的な協力が含まれます。 標準的な治療法は、放射線療法 (および場合によっては化学療法) と組み合わせた根治手術で構成されており、これには大きな罹患率と死亡率があります (28)。 したがって、この病気は医療サービスに大きな影響を与えます (29)。

直腸腺腫の早期発見と切除は直腸癌の発生を防ぐため、CRC スクリーニングは多くの西側諸国で採用されています (30)。 CRC スクリーニングが導入されたとき、これは必然的に早期直腸腫瘍の検出の増加につながりました (31)。 したがって、今後数年間でより多くの直腸腺腫が内視鏡的または外科的治療を必要とすることが予想されます. したがって、予想される直腸腺腫の増加に対処するには、有効性、安全性、生活の質、および費用に関して最も適切な治療法を選択する必要があります。

伝統的に、内視鏡的に切除できない大腸腺腫病変は手術に紹介されていました。 根治手術や経括約筋または経仙骨手術のような従来の外科的アプローチは、この手順の有効性が高く、罹患率が低いため、今日では TEM に置き換えられています。 近年、内視鏡治療はさらに進化しており、その結果、大きな直腸腺腫は軟性内視鏡で治療されることが多くなっています。 症例シリーズでは、大きな結腸直腸腺腫の内視鏡的切除は、TEM よりもわずかに高い再発率をもたらしました (18.0%) 対 6%)、しかしすべてが内視鏡的に後退し、わずかに低くはないにしても、合併症率は低く、同等であるように見えた (4% 対 8%) (32)。 さらに、ESD は意識下鎮静下で安全に実施でき、TEM とは対照的に短期間の入院が必要です。 ESD に関連する罹患率の減少、入院の減少、および麻酔の冗長性は、患者と社会の両方の観点から有益です。

目的の仮説 経肛門内視鏡顕微鏡手術 (TEM) と拡張内視鏡的粘膜下層解剖 (ESD) はどちらも、大きな直腸腺腫の再発率に匹敵する効果的な治療法です。 ただし、ESD は全身/脊椎麻酔を必要とせず、罹患率の低下に関連している可能性があります。 したがって、ESD は生活の質を改善し、医療費を削減する可能性があります。

目的 提案されたランダム化研究の主な目的は、大きな直腸腺腫の切除に対する TEM と ESD の有効性を比較することです。

主要エンドポイント: 3 か月での再発率

二次エンドポイント:

罹患率は、メジャー（手術が必要）とマイナー（内視鏡または医療介入が必要）の肛門直腸機能に細分されます。 疾患特異的および一般的な生活の質;最初の治療から 12 か月までに入院しなかった日数

戦略デザイン これは、費用対効果と安全性に関して、大きな直腸腺腫の患者を対象に TEM と ESD を比較する多施設無作為化試験です。

無作為化 患者データはコンピュータ化されたデータベースに入力され、変更不可能なコンピュータ生成数によって、TEM または ESD を受ける患者が無作為化されます。

盲検化 治療中の患者と医師の盲検化は実行不可能です。なぜなら、2 つの治療戦略は本質的に、また関連するケアが大きく異なるからです。

調査対象母集団

患者は、以下の選択基準を満たす場合、この試験に適格です。

-最大直径が2cm以上の大きな無茎性直腸腺腫（無柄または扁平）と診断されている（20または30mmの開いた切除スネアによって推定）。

腺腫の下縁と上縁は、肛門縁からそれぞれ 2 cm 以上と 15 cm 以下の位置にあります。

病変の生検は、組織病理学的評価で悪性新生物組織を示さなかった。低度または高度の異形成を伴う病変のみが包含に適しています。

軟性ビデオ内視鏡​​検査中、粘膜下浸潤癌の内視鏡的疑いの徴候は見られない (Kudo ピット パターン タイプ V、掘削/陥没型の形態、襞収束、または平坦な病変で 1 cm を超える大きな滑らかな結節) (33)。 疑わしい場合、患者は（2）に記載されているようにEUSを受けます。

軟性ビデオ内視鏡​​検査後に疑いが残る場合は、直腸腺腫の超音波内視鏡検査 (EUS) で粘膜下層への浸潤を除外し、病理学的リンパ節腫脹 (リンパ節 > 1 cm) を除外する必要があります。 病理学的リンパ節が存在する場合、リンパ節転移 (N+ 疾患) を除外するために細針吸引が行われます。

まだ実施されていない場合は、最初にすべての同期結腸腺腫または癌を検出して除去するために、全大腸内視鏡検査が行われます。 盲腸挿管は、虫垂開口部と回盲弁の識別によって確認する必要があります。

患者の一般的な健康状態により、全身麻酔が可能です (ASA-分類 I-III)。

-修正不可能な凝固障害の欠如（国際正規化比> 1.5、または血小板数<90×109 / l）。

-患者の年齢が18歳以上。

介入戦略 経肛門内視鏡顕微手術: Buess の説明に従って TEM を実施します (7)。 全身麻酔下で、長さ 12 または 20 cm (Wolf GmbH Knittlingen) または長さ 15 cm (Storz GmbH Tuttlingen、ドイツ) の特殊な TEM 直腸鏡を直腸内に挿入して、病変の適切な視覚化を保証します。 直腸鏡は支持装置によって手術台に固定され、進行中の手術中に直腸鏡の位置を変える機会を提供します。 直腸腔は、直腸腺腫の適切な可視化のための一定の膨張を達成するために、組み合わされた内手術ユニットによってCO2が吹き込まれます。 組み合わされた内手術ユニットは、灌注と吸引をさらに調整し、それによって一定の直腸内圧を維持します。 3 次元表示用の双眼立体接眼レンズ (Wolf GmbH のみ) または前方斜め望遠鏡 (Storz GmbH) を使用して、病変の視覚化のために拡大図が作成されます。 さまざまな HF モノポーラおよびバイポーラ器具、超精密高調波メス (Ethicon Endo-Surgery、シンシナティ、米国)、ニードル ジアテルミー、組織処理鉗子、ニードル ホルダー、吸引プローブ、注射針、クリップ アプリケーター) を使用して、腺腫は、直腸周囲脂肪までの直腸壁全層切除。 術後、患者は尿道カテーテルを保存しますが、これは術後 1 日目に取り外されます。 患者は現在の慣例に従って病院に入院する。

3 か月後、TEM 手術を行った外科医が対照軟性内視鏡検査を行います。 残存病変が見られる場合は、生検を行い、組織学的に新形成の存在を確認します。 その後、残りの腺腫組織は、ESD (>20 mm の場合) または内視鏡的粘膜切除術 (EMR) (<20 mm の場合) によって内視鏡的に切除されます。 3 か月での ESD/EMR による介入は、TEM 治療戦略の一部です。

内視鏡的粘膜下層解剖: 内視鏡的粘膜下層解剖は、Fujiro (9) の説明に従って行われます (9)。 内視鏡を直腸に挿入し、内視鏡を介して空気を吹き込むことで、直腸を適切に拡張します。 腺腫を持ち上げるために、0.9%生理食塩水、1mlメチレンブルー、および1:10,000単位のアドレナリンの溶液を内視鏡注射カテーテルを介して、病変の下の粘膜下組織に注入します(体積の上限なし)。 病変は、APC ドットによって 5 mm の無病マージンで周囲にマークされます。 内視鏡ナイフ (Insulated Tip Knife、Olympus または Water Jet、Erbe) を使用して、粘膜下面から一括して病変を切除します。 目に見える粘膜下血管は、遅発性出血を防ぐために内視鏡クリップまたは電気凝固によって治療されます。 今後、切除クレーター内の粘膜欠損および潜在的な残存物の端は、常にAPCで処理され、腺腫のクリアランスが増加します。 処置中の出血により腺腫の除去が 90% を超える場合、ESD 処置は失敗と見なされます。 すべての患者は、少なくとも 24 時間観察するために入院します。現在の慣行に従って。

3 か月後、担当の内視鏡医が対照内視鏡検査を行います。 残存病変が見られる場合は、生検を行い、組織学的に新形成の存在を確認します。 その後、残りの腺腫組織は、ESD (>20 mm の場合) または内視鏡的粘膜切除術 (EMR) (<20 mm の場合) によって内視鏡的に切除されます。 3 か月での ESD/EMR による介入は、TEM 治療戦略の一部です。

介入の失敗 技術的な理由により、無作為化後に ESD 手順が実行できないことが判明した場合、または ESD が腺腫の 90% を超える除去に失敗した場合、患者は自動的に TEM 治療戦略を受けます。

組織病理学的評価 TEM および ESD 後の切除標本は、ホルマリンに浸す前に引き伸ばしてコルク板に固定します。 標準的な処理の後、消化管病理学者による評価のために、切除標本はcmごとに切断されます。 可能であれば、外側および基底切除縁に新形成がないかどうかを評価します。

リンパ節転移のリスクは、粘膜下層にまで及ぶ悪性新形成、腫瘍分化不良、粘液癌、血管浸潤および腫瘍出芽の場合に増加し、これらはすべてさらなる根治手術を必要とする(34-37)。 選択基準を厳守することにより、浸潤がんのリスクは 1.6 ～ 3% に減少します (33,38)。 選択基準を順守しているにもかかわらず、予期しない浸潤癌の場合、患者は病理組織学的評価の後に除外されます (後期除外)。 粘膜内がんの場合（すなわち 病変が根治的に除去された場合、TEM と ESD の両方で十分な治療と見なされます。

結果パラメータ

主要評価項目 (非劣性):

介入戦略が完了した後にサーベイランス内視鏡検査で採取された、目に見える再発性病変または無作為生検のいずれかにおける組織学的に証明された腫瘍性組織の存在として定義される腫瘍の再発。

3 か月後に ESD/EMR/APC によって特定および治療された残存腺腫は、両群の初期介入戦略の一部と見なされます。 今後、患者は、一次治療について盲検化された独立した内視鏡医によって、6か月および12か月に監視内視鏡検査を受けます。 各サーベイランス内視鏡検査中、再発は檜垣の再発基準によって客観的に定義されます。収束襞のある腫瘍;明確な切除瘢痕（5mm以内）の近くの腫瘍。 (39) 標的生検は、組織学的確認のために行われます。再発の証拠がなく明らかに治癒した正常な瘢痕の場合、生検を瘢痕の基部から採取し、瘢痕の縁から採取して、潜在的な再発腫瘍を検出する。

次の標準化された退院基準が、すべての参加病院に適用されます。通常の栄養摂取。通常の可動性;発熱がない（<38°C）;直腸失血の場合、1 日間安定したヘモグロビン レベル (<1 mmol/L)。

追加の結果測定:

1. 合併症：手続き型（治療中）と遅延型合併症（手術終了後）に細分されます。さらに、重大な合併症（追加の手術が必要）と軽微な合併症（内視鏡または医療介入が必要な合併症）に細分されます。

   入院中、患者は合併症について監視されます。 即日退院の場合は、手術の翌日に有害事象の有無を電話でお知らせします。 介入の 2 週間後、研究看護師は患者に電話で再度連絡し、発生した合併症について尋ねます。

2. 一般的および疾患固有の健康関連の生活の質は、ベースライン、2週間、3か月、6か月、1年、およびSF-36およびウェクスナースコア（失禁の場合）アンケートによるフォローアップで測定されます。
3. 治療前および治療後 3 か月の肛門内圧測定および直腸容積測定 (バロスタット) による肛門直腸機能転帰の測定。
4. 一次データに基づく、社会的観点からの TEM および ESD のコスト (経済評価のセクションを参照)。
5. TEM または ESD に関する患者の好みは、構造化された質問票によってフォローアップの最後に測定され、ケアの負担、合併症の負担、予後の不確実性、および両方の治療の再発率に対処する個別の選択実験を可能にします。

サンプルサイズの計算 TEM と ESD の両方のベースライン再発率を 6% (系統的レビューに基づく平均再発率) と仮定し、ESD の上限 10% を非劣性と見なし、β 誤差を 0.2 および α とします。 - 0.05 の誤差、無作為化グループごとに 60 人の患者が必要です。

ESD は 2 回以上の試行でも有効であることが知られているため、10% の上限が妥当と思われますが、再発率が高いと多くの追加手順が必要になり、この戦略は実行不可能になり、おそらく費用対効果が低くなります。

患者の募集 連続する適格な患者は、関与する医師（外科医/消化器科医）によって、参加センターの外来診療所で募集されます。 上記の基準を満たすすべての患者は、医師から研究について通知されます。 同意が与えられた後、中央無作為化がウェブベースで行われ、患者は研究プロトコルに従って治療されます。 インフォームドコンセントを提供できない、または提供を拒否する患者は、現在の臨床ガイドラインに従って治療されます。

データ分析 この研究の主な結果は新生物の再発率、つまり再発性疾患の患者の割合であるため、カイ二乗検定を使用して介入群 (TEM と ESD) を比較します。 再発までの時間ではなく、再発のイベントが治療失敗の最も重要な指標であるため、Kaplan Meier 法は使用されません。 合併症率と死亡率も同様に比較します。 追加の一次転帰尺度として、入院していない日数は、ウィルコクソン順位和検定によって比較されます。

継続的アウトカム測定値における介入グループ間の違い (例: Wexner 失禁スケール、QOL アンケート、およびマノメトリー/容積測定) は、必要に応じてスチューデントの t 検定または Wilcoxon 順位和検定によってテストされます。 すべての分析は、主に治療の意図に基づいて実施されます。

スケジュール 患者は、2009 年 10 月から 2010 年 12 月まで、すべての参加センターでこの研究のために募集されます。 無作為化されたすべての患者は、12 か月間 (2011 年 12 月まで) 追跡されます。 過去 3 か月 (2012 年 3 月まで) は、統計分析とデータのレポートに使用されます。