Transanal endoskopisk mikrokirurgi kontra endoskopisk subslemhinnedissektion för stora rektaladenom (TEMENDO)

PROBLEMDEFINITION Rektalcancer är en vanlig sjukdom i västländer, ökad med hög ålder, manligt kön och fetma (1,2). Liksom för andra distrikt föregår premaligna intraepitelial neoplasi inuti ett rektalt adenom förekomsten av invasiv rektalcancer (3,4). Tidig endoskopisk upptäckt och avlägsnande av rektaladenom förhindrar utvecklingen av rektalcancer och är därför den mest pålitliga bidragsgivaren till "botandet" av denna sjukdom (5,6). När rektaladenom blir stora, resulterar emellertid standardendoskopiska terapier som looppolypektomi eller enstegs endoskopisk resektion otillräckliga. Därför måste stora rektaladenom avlägsnas en-block antingen kirurgiskt eller genom utökad endoskopisk submukosal dissektion (ESD).

1983 introducerades en ny kirurgisk metod för resektion av stora rektaladenom i den kliniska praktiken i Tyskland: Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM).(7) Denna procedur omfattar generell anestesi och användning av dyr specialiserad utrustning. Å andra sidan tillåter det i allmänhet en rektalväggsexcision i full tjocklek. Sedan dess introduktion har många kirurgiska metoder antagit TEM som den nya standardterapin för stora rektaladenom (8). På senare år har avancerade endoskopiska terapier som förlängd ESD utvecklats snabbt.(9).

För utökad ESD resekeras ett en-block-prov, inklusive slemhinna och en konsekvent del av det submukosala lagret, istället för den fulltjocka rektalväggen, vilket kombinerar fördelarna med en en-block-resektion med potentiell nytta av färre komplikationer.

Anhängare av TEM-tekniken berömmer den utmärkta exponeringen av ändtarmen och den minimala invasiviteten, i motsats till konventionella kirurgiska tekniker.(10-12) Dessutom verkar återfallsfrekvensen efter TEM vara lägre jämfört med konventionell kirurgisk transanal excision.(13) TEM-tekniken har visat sig vara mycket effektiv i flera retrospektiva och prospektiva fallserier med rapporterade återfallsfrekvenser på 0-19 % och komplikationsfrekvenser på 2-21 % (14-23). Å andra sidan har utökad ESD fått mer och mer stöd de senaste åren, främst på grund av goda kliniska resultat efter ESD av neoplasi i matstrupe och magsäck som rapporterats i japanska centra (24,25) ESD har också beskrivits för behandling av stora kolorektala adenom, avslöjar återfallsfrekvenser på 0-9% och komplikationsfrekvenser på endast 0-9% (9,27). Om adenom inte kunde avlägsnas helt under ett ESD-försök ledde upprepad ESD för kvarvarande sjukdom i allmänhet till en total framgångsfrekvens på 96-100 %. I allmänhet upptäcktes alla återfall under den första kontrollendoskopin efter 3 månader; upprepad endoskopisk resektion av kvarvarande sjukdom ledde till en total framgångsfrekvens på nästan 100 %.

Eftersom effekten av utökad ESD för stora rektaladenom verkar vara jämförbar med TEM, bestämde vi oss för att utforma denna randomiserade studie. Faktum är att hittills har TEM och ESD aldrig formellt jämförts, och inga sådana jämförande studier har registrerats för närvarande. Även om selektionsbias oundvikligen finns i prospektiva och retrospektiva fallserier, tyder resultaten av dessa studier på att både TEM och ESD har jämförbara återfallsfrekvenser. Även när återfall inträffar efter TEM eller ESD, kan de flesta av dessa framgångsrikt återbehandlas utan behov av radikal kirurgi. Litteraturen tyder vidare på att ESD är förknippat med färre komplikationer, minskad sjukhusinläggning och ingen generell anestesi krävs för ESD, vilket är gynnsamt i både patient- och samhällsperspektiv. Dessa kontraster mellan de två procedurerna kan mycket väl leda till skillnader i kostnader och livskvalitet. Därför utformade vi en multicenter randomiserad studie för att jämföra TEM och ESD för resektion av stora rektaladenom.

RELEVANS Kolorektal cancer (CRC) är den näst vanligaste cancerformen i västerländska länder. Rektalcancer står för cirka 40 % av CRC-fallen. Behandlingen av rektalcancer omfattar ett multidisciplinärt samarbete inklusive gastroenterologer, kirurger, onkologer, radioterapeuter och specialiserade sjuksköterskor. Standardterapi består av radikal kirurgi i kombination med strålbehandling (och eventuellt kemoterapi), som har stor sjuklighet och mortalitet (28). Därför har denna sjukdom en stor inverkan på hälso- och sjukvården (29).

Eftersom tidig upptäckt och avlägsnande av rektaladenom förhindrar uppkomsten av rektalcancer, har CRC-screening antagits i många västländer (30). När CRC-screening infördes ledde detta oundvikligen till en ökad upptäckt av tidig rektal neoplasi (31). Det förväntas därför att fler rektaladenom kommer att behöva endoskopisk eller kirurgisk behandling under de kommande åren. Följaktligen måste den mest lämpliga behandlingen avseende effekt, säkerhet, livskvalitet och kostnader väljas för att hantera den förväntade ökningen av rektaladenom.

Traditionellt remitterades adenomatösa kolorektala lesioner som inte kunde resekeras endoskopiskt för operation. Konventionella kirurgiska tillvägagångssätt som radikal kirurgi och trans-sfinkteriska eller trans-sakrala operationer har numera ersatts av TEM, eftersom denna procedur har högre effekt och lägre sjuklighet. Under de senaste åren har endoskopiska terapier utvecklats ytterligare, som ett resultat av vilka stora rektaladenom oftare behandlas med flexibel endoskopi. I fallserier har endoskopisk resektion av stora kolorektala adenom lett till recidivfrekvenser som var något högre än till TEM (18,0 % mot 6 %), men alla drog sig tillbaka endoskopiskt och till komplikationsfrekvenser som verkade vara låga och likvärdiga om inte något lägre (4 % mot 8 %) (32). Dessutom kan ESD säkert utföras under medveten sedering, och kort sjukhusinläggning krävs i motsats till TEM. Den minskade sjukligheten, minskade sjukhusinläggningen och redundansen av anestesi i samband med ESD är fördelaktigt både ur patientens och samhällets perspektiv.

SYFTE Hypotes Transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM) och utökad endoskopisk submukosal dissektion (ESD) är båda effektiva behandlingar för stora rektaladenom med jämförbar återfallsfrekvens. ESD kräver dock ingen generell/ryggradsbedövning och kan vara associerad med lägre sjuklighet. Därför kan ESD förbättra livskvaliteten och minska hälsovårdskostnaderna.

Mål Huvudsyftet med den föreslagna randomiserade studien är att jämföra effektiviteten av TEM och ESD för avlägsnande av stora rektaladenom.

Primärt effektmått: incidens av återfall efter 3 månader

Sekundära slutpunkter:

sjuklighet, uppdelad i större (kräver kirurgi) och mindre (kräver endoskopisk eller medicinsk intervention) anorektal funktion. sjukdomsspecifik och allmän livskvalitet; antal dagar som inte tillbringats på sjukhus från första behandling till 12 månader

STRATEGI Design Detta kommer att vara en randomiserad multicenterstudie som jämför TEM och ESD hos patienter med stora rektaladenom med avseende på kostnadseffektivitet och säkerhet.

Randomisering Patientdata läggs in i en datoriserad databas och med hjälp av ett oföränderligt datorgenererat antal kommer patienter att randomiseras till att genomgå TEM eller ESD.

Blindning Blindning av patienter och läkare under behandling är omöjligt, eftersom de två behandlingsstrategierna är mycket olika till sin natur och i tillhörande vård.

Studera befolkning

Patienter är berättigade till denna prövning när de uppfyller följande inklusionskriterier:

Diagnostiserats med ett stort icke-pedunkulerat rektalt adenom (sittilt eller platt) med en största diameter på ≥2 cm (uppskattad av en öppnad resektionssnöra på 20 eller 30 mm).

Adenomets nedre och övre gränser är belägna ≥2 cm respektive ≤15 cm från analkanten.

Biopsier av lesionen visade inte malign neoplastisk vävnad vid histopatologisk utvärdering; endast lesioner med låg eller hög grad av dysplasi är lämpliga för inkludering.

Under flexibel videoendoskopi finns inga tecken på endoskopisk misstanke för submukosal invasiv cancer (Kudo pit mönster typ V; utgrävd/deprimerad typ morfologi; veckkonvergens; eller stor slät nodul >1 cm i en platt lesion) (33). I tveksamma fall kommer patienter att genomgå EUS enligt beskrivningen i (2).

Om tvivel kvarstår efter flexibel videoendoskopi, bör endoskopisk ultraljud (EUS) av rektaladenomet utesluta invasion i det submukosala lagret och utesluta patologisk lymfadenopati (lymfkörtlar >1 cm). När patologiska lymfkörtlar är närvarande kommer finnålsaspiration att utföras för att utesluta lymfkörtelmetastaser (N+ sjukdom).

Om det inte redan utförts, kommer total koloskopi att göras för att upptäcka och ta bort alla synkrona kolonadenom eller cancer först. Cecal intubation måste bekräftas genom identifiering av appendiceal öppning och ileocecal ventil.

Patientens allmänna hälsotillstånd tillåter generell anestesi (ASA-klassificering I-III).

Frånvaro av icke-korrigerbar koagulopati (internationellt normaliserat förhållande >1,5 eller trombocytantal <90 × 109/l).

Patientåldern 18 år eller äldre.

Interventionsstrategier Transanal endoskopisk mikrokirurgi: TEM kommer att utföras enligt beskrivningen av Buess.(7) Under allmän anestesi sätts ett specialiserat TEM-rektoskop på 12 eller 20 cm långt (Wolf GmbH Knittlingen) eller 15 cm långt (Storz GmbH Tuttlingen, Tyskland) in i ändtarmen för att säkerställa korrekt visualisering av lesionen. Rektoskopet är fäst vid operationsbordet med en stödjande anordning, vilket ger möjlighet att flytta om rektoskopet under pågående operation. Rektalkaviteten insuffleras med CO2 av en kombinerad endokirurgisk enhet för att uppnå konstant utvidgning för lämplig visualisering av rektaladenomet. Den kombinerade endokirurgiska enheten reglerar ytterligare spolning och sug, och upprätthåller därigenom ett konstant intrarektalt tryck. Med användning av ett binokulärt stereoskopiskt okular för tredimensionell vy (endast Wolf GmbH) eller ett framåtriktat teleskop (Storz GmbH) skapas en förstorad vy för visualisering av lesionen. Med olika HF monopolära och bipolära instrument, Ultracision harmonisk skalpell (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), nåldiatermi, vävnadshanterande pincett, nålhållare, sugsond, injektionsnål, clipapplikator) kommer adenomet att dissekeras med hjälp av en en-block full tjocklek rektal vägg excision tills det perirektala fettet. Postoperativt kommer patienterna att bevara en urinkateter som tas bort vid den första postoperativa dagen. Patienterna tas in på sjukhuset i enlighet med gällande praxis.

Efter 3 månader kommer en flexibel endoskopi att utföras av kirurgen som utförde TEM-proceduren. Om förmodad kvarvarande sjukdom ses, kommer biopsier att tas för att bekräfta förekomsten av neoplasi genom histologi. Härefter kommer den kvarvarande adenomatösa vävnaden att avlägsnas endoskopiskt med antingen ESD (om >20 mm) eller endoskopisk mukosal resektion (EMR) (om <20 mm). Varje intervention av ESD/EMR efter 3 månader är en del av TEM-behandlingsstrategin.

Endoskopisk submukosal dissektion: Endoskopisk submukosal dissektion utförs enligt beskrivning av Fujiro (9) Efter endoskopistens bedömning används medveten sedering med 2,5-10 mg midazolam och/eller 25-100 µg fentanyl. Ett endoskop sätts in i ändtarmen och luftinblåsning via endoskopet kommer att ge korrekt utvidgning av ändtarmen. Submukosan under lesionen kommer att injiceras genom en endoskopisk injektionskateter med en lösning av saltlösning 0,9 %, 1 ml metylenblått och 1:10 000 enheter adrenalin för att lyfta adenomet (ingen övre volymgräns). Lesionen kommer att markeras runt med en 5 mm sjukdomsfri marginal med APC-prickar. En endoskopisk kniv (Insulated Tip Knife, Olympus eller Water Jet, Erbe) kommer att användas för att avlägsna lesionen genom det submukosala planet på ett en-block-sätt. Synliga submukosala kärl kommer att behandlas med endoskopiska klämmor eller elektrokoagulering för att förhindra fördröjd blödning. Härefter kommer kanterna på slemhinnedefekten och potentiella rester i resektionskratern alltid att behandlas med APC för att öka adenomclearance. Om blödning under proceduren utesluter >90 % eliminering av adenomet kommer ESD-proceduren att betraktas som misslyckande. Alla patienter är inlagda på sjukhuset för minst 24 timmars observation; i enlighet med gällande praxis.

Efter 3 månader kommer den behandlande endoskopisten att utföra en kontrollendoskopi. Om förmodad kvarvarande sjukdom ses, kommer biopsier att tas för att bekräfta förekomsten av neoplasi genom histologi. Härefter kommer den kvarvarande adenomatösa vävnaden att avlägsnas endoskopiskt med antingen ESD (om >20 mm) eller endoskopisk mukosal resektion (EMR) (om <20 mm). Varje intervention av ESD/EMR efter 3 månader är en del av TEM-behandlingsstrategin.

Interventionsfel När ESD-procedurer av tekniska skäl visar sig inte vara genomförbara efter randomisering eller när ESD inte lyckas ta bort >90 % av adenomet, kommer patienten automatiskt att genomgå TEM-behandlingsstrategin.

Histopatologisk utvärdering Resektionsprover efter TEM och ESD kommer att sträckas och fästas på en korkplatta innan nedsänkning i formalin. Efter standardbehandling kommer resektionsprovet att genomskäras varje cm för utvärdering av en gastrointestinal patolog. De laterala och basala resektionsmarginalerna kommer att utvärderas för frånvaro av neoplasi, när så är möjligt.

Risken för lymfkörtelmetastaser ökar vid malign neoplasi som sträcker sig in i det submukosala lagret, dålig tumördifferentiering, mucinös cancer, vaskulär invasion och tumörknoppning, vilket alla motiverar ytterligare radikal kirurgi (34-37). Genom att strikt följa inklusionskriterierna reduceras risken för invasiv cancer till 1,6-3 % (33,38). I händelse av en oväntad invasiv cancer trots att inklusionskriterierna följs, kommer patienten att uteslutas efter den histopatologiska utvärderingen (sen uteslutning). Vid intramukosal cancer (dvs. inte invaderar genom muscularis mucosae), kommer både TEM och ESD att betraktas som tillräcklig behandling när lesionen radikalt avlägsnas.

Resultatparametrar

Primärt utfallsmått (för icke-underlägsenhet):

Återfall av neoplasi, definierat som närvaron av histologiskt bevisad neoplastisk vävnad i antingen synliga återkommande lesioner eller i slumpmässiga biopsier, tagna vid övervakningsendoskopier efter att interventionsstrategin har slutförts.

Varje kvarvarande adenom som identifierats och behandlats av ESD/EMR/APC efter 3 månader anses vara en del av den initiala interventionsstrategin i båda armarna. Därefter kommer patienter att genomgå övervakningsendoskopier vid 6 och 12 månader av en oberoende endoskopist som är blindad för den primära behandlingen. Under varje övervakning kommer endoskopi-recidiv objektivt att definieras av Higaki-kriterierna för recidiv: tumör som uppträder i ett tydligt resektionsärr; tumörer med konvergenta veck; och tumörer nära ett tydligt resektionsärr (inom 5 mm).(39) Riktade biopsier kommer att tas för histologisk bekräftelse; i händelse av ett till synes läkt normalt ärr utan tecken på återfall, kommer biopsier att tas från basen och 3 från kanterna av ärret för att upptäcka ockult återkommande neoplasi.

Följande standardiserade utskrivningskriterier kommer att tillämpas på alla deltagande sjukhus: normalt näringsintag; normal rörlighet; frånvaro av feber (<38°C); och stabil hemoglobinnivå under 1 dag (<1 mmol/L) vid rektal blodförlust.

Ytterligare resultatmått:

1. Komplikationer: uppdelad i procedurmässiga (under behandling) och fördröjda komplikationer (efter avslutad procedure); och vidare indelade i större (kräver ytterligare operation) och mindre (kräver endoskopisk eller medicinsk intervention) komplikationer.

   Under inläggningen kommer patienter att övervakas för komplikationer. Vid utskrivning samma dag från sjukhuset kommer patienten att ringas per telefon 1 dag efter ingreppet om biverkningar har inträffat. Två veckor efter interventionen kommer en forskningssköterska att kontakta patienten per telefon igen och fråga efter inträffade komplikationer.

2. Generisk och sjukdomsspecifik hälsorelaterad livskvalitet kommer att mätas vid baslinjen, 2 veckor, 3 månader, 6 månader, 1 och års uppföljning av frågeformulären SF-36 och Wexner poäng (för inkontinens).
3. Mätning av anorektal funktionell effekt genom anal manometri och rektal volym (barostat) före och 3 månader efter behandling.
4. Kostnader för TEM och ESD ur ett samhällsperspektiv, baserat på primärdata (se avsnittet ekonomisk utvärdering).
5. Patientpreferenser avseende TEM eller ESD kommer att mätas i slutet av uppföljningen med ett strukturerat frågeformulär för att möjliggöra ett diskret valexperiment som tar upp vårdbördan, bördan av komplikationer, prognostiska osäkerheter och återfallsfrekvensen för båda behandlingarna.

Beräkning av provstorlek Med antagande av en baslinjeåterfallsfrekvens på 6 % för både TEM och ESD (genomsnittligt återfall baserat på en systematisk översikt) och övervägande av en övre gräns på 10 % för ESD som icke-sämre, med ett β-fel på 0,2 och α -fel på 0,05, 60 patienter behövs per randomiseringsgrupp.

Eftersom ESD är känt för att vara effektivt i ännu mer än 2 försök, verkar en övre gräns på 10 % rimlig, medan högre återfallsfrekvens skulle leda till många ytterligare procedurer som gör denna strategi omöjlig och förmodligen inte kostnadseffektiv.

Patientrekrytering På varandra följande berättigade patienter kommer att rekryteras till polikliniken i de deltagande centra av den inblandade läkaren (kirurg/gastroenterolog). Alla patienter som uppfyller de ovan nämnda kriterierna kommer att informeras om studien av läkaren. Efter samtycke kommer central randomisering att ske webbaserat och patienter kommer att behandlas enligt studieprotokollet. Patienter som inte kan eller vägrar ge informerat samtycke kommer att behandlas enligt gällande kliniska riktlinjer.

Dataanalys Eftersom det huvudsakliga resultatet av denna studie är återfallsfrekvensen för neoplasi, dvs andelen patienter med återkommande sjukdom, kommer Chi-kvadrattestet att användas för att jämföra interventionsgrupperna (TEM kontra ESD). Eftersom återfall, och inte tid till återfall, är den viktigaste indikatorn för behandlingssvikt, kommer Kaplan Meiers metoder inte att användas. Komplikations- och dödlighetstalen kommer att jämföras på samma sätt. Antalet dagar som inte spenderats på sjukhus som ytterligare primärt resultatmått kommer att jämföras med Wilcoxons ranksummetest.

Skillnader mellan interventionsgrupperna i kontinuerliga resultatmått (t.ex. Wexner inkontinensskala, livskvalitetsfrågeformulär och manometri/volymmetri) kommer att testas med studentens t-test eller Wilcoxon ranksummetest, där så är lämpligt. Alla analyser kommer att utföras i första hand på intention-to-treat-basis.

Tidsschema Patienter kommer att rekryteras för denna studie från oktober 2009 till december 2010 i alla deltagande centra. Alla randomiserade patienter kommer att följas upp i 12 månader (till december 2011). De senaste 3 månaderna (fram till mars 2012) kommer att användas för statistisk analys och rapportering av data.