Mikrochirurgia endoskopowa przezodbytnicza kontra endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa dużych gruczolaków odbytnicy (TEMENDO)

OPIS PROBLEMU Rak odbytnicy jest chorobą powszechną w krajach zachodnich, wzrastającą wraz z wiekiem, płcią męską i otyłością (1,2). Podobnie jak w innych rejonach, śródnabłonkowa neoplazja przedrakowa w obrębie gruczolaka odbytnicy poprzedza wystąpienie inwazyjnego raka odbytnicy (3,4). Wczesne endoskopowe wykrycie i usunięcie gruczolaków odbytnicy zapobiega rozwojowi raka odbytnicy i dlatego jest najbardziej wiarygodnym czynnikiem „wyleczenia” tej choroby (5,6). Jednak gdy gruczolaki odbytnicy stają się duże, standardowe terapie endoskopowe, takie jak polipektomia pętlowa lub jednoetapowa resekcja endoskopowa, są niewystarczające. Dlatego duże gruczolaki odbytnicy muszą być usuwane en-bloc chirurgicznie lub przez rozszerzoną endoskopową dyssekcję podśluzówkową (ESD).

W 1983 roku do praktyki klinicznej w Niemczech wprowadzono nową metodę chirurgiczną resekcji dużych gruczolaków odbytnicy: Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM).(7) Procedura ta obejmuje znieczulenie ogólne i użycie drogiego specjalistycznego sprzętu. Z drugiej strony, generalnie pozwala na wycięcie ściany odbytnicy pełnej grubości. Od czasu jej wprowadzenia wiele gabinetów chirurgicznych przyjęło TEM jako nową standardową terapię dużych gruczolaków odbytnicy (8). W ostatnich latach nastąpił gwałtowny rozwój zaawansowanych terapii endoskopowych, takich jak rozszerzone ESD.(9).

W przypadku przedłużonego ESD wycinek en-bloc, w tym błonę śluzową i spójną część warstwy podśluzówkowej, wycina się zamiast pełnej grubości ściany odbytnicy, łącząc zalety resekcji en-bloc z potencjalną korzyścią wynikającą z mniejszej liczby powikłań.

Zwolennicy techniki TEM chwalą doskonałe odsłonięcie odbytnicy i minimalną inwazyjność w porównaniu z konwencjonalnymi technikami chirurgicznymi.(10-12) Poza tym odsetek nawrotów po TEM wydaje się być niższy w porównaniu z konwencjonalnym chirurgicznym wycięciem przezodbytniczym.(13) Technika TEM okazała się wysoce skuteczna w kilku retrospektywnych i prospektywnych seriach przypadków z odnotowanymi częstościami nawrotów wynoszącymi 0-19% i częstością powikłań 2-21%.(14-23) Z drugiej strony rozszerzone ESD zyskuje coraz większe poparcie w ciągu ostatnich kilku lat, głównie ze względu na dobre wyniki kliniczne po ESD nowotworów przełyku i żołądka, zgłaszane w ośrodkach japońskich (24,25). leczeniu dużych gruczolaków jelita grubego, wykazując odsetek nawrotów 0-9% i odsetek powikłań tylko 0-9% (9,27). Jeśli gruczolaków nie można było całkowicie usunąć podczas jednej próby ESD, powtórzenie ESD w przypadku choroby resztkowej generalnie prowadziło do ogólnego wskaźnika powodzenia na poziomie 96-100%. Generalnie wszystkie nawroty wykryto podczas pierwszej kontrolnej endoskopii po 3 miesiącach; powtórna endoskopowa resekcja choroby resztkowej doprowadziła do ogólnego wskaźnika powodzenia na poziomie prawie 100%.

Ponieważ skuteczność przedłużonego ESD w przypadku dużych gruczolaków odbytnicy wydaje się być porównywalna z TEM, zdecydowaliśmy się zaprojektować to randomizowane badanie. W rzeczywistości do tej pory TEM i ESD nigdy nie były formalnie porównywane, a żadne takie badania porównawcze nie zostały zarejestrowane w tej chwili. Chociaż błąd selekcji nieuchronnie występuje w prospektywnych i retrospektywnych seriach przypadków, wyniki tych badań sugerują, że zarówno TEM, jak i ESD mają porównywalne wskaźniki nawrotów. Nawet jeśli po TEM lub ESD wystąpią nawroty, większość z nich można z powodzeniem wyleczyć bez konieczności radykalnej operacji. Literatura sugeruje ponadto, że ESD wiąże się z mniejszą liczbą powikłań, mniejszą liczbą przyjęć do szpitala, a w przypadku ESD nie jest wymagane znieczulenie ogólne, z których wszystkie są korzystne zarówno z punktu widzenia pacjentów, jak i społeczeństwa. Te kontrasty obu procedur mogą równie dobrze prowadzić do różnic w kosztach i jakości życia. Dlatego zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe randomizowane badanie porównujące TEM i ESD w resekcji dużych gruczolaków odbytnicy.

ZNACZENIE Rak jelita grubego (CRC) jest drugim najczęściej występującym nowotworem w krajach zachodnich. Rak odbytnicy stanowi około 40% przypadków CRC. Leczenie raka odbytnicy obejmuje interdyscyplinarną współpracę obejmującą gastroenterologów, chirurgów, onkologów, radioterapeutów i wyspecjalizowane pielęgniarki. Standardowa terapia polega na radykalnej operacji w połączeniu z radioterapią (i ewentualnie chemioterapią), która wiąże się z dużą chorobowością i śmiertelnością (28). Dlatego choroba ta ma duży wpływ na świadczenia zdrowotne (29).

Ponieważ wczesne wykrycie i usunięcie gruczolaków odbytnicy zapobiega wystąpieniu raka odbytnicy, w wielu krajach zachodnich przyjęto badania przesiewowe CRC (30). Kiedy wprowadzono badania przesiewowe CRC, nieuchronnie doprowadziło to do zwiększonej wykrywalności wczesnych nowotworów odbytnicy (31). Można się zatem spodziewać, że w nadchodzących latach więcej gruczolaków odbytnicy będzie wymagało leczenia endoskopowego lub chirurgicznego. W związku z tym należy wybrać najbardziej odpowiednią terapię pod względem skuteczności, bezpieczeństwa, jakości życia i kosztów, aby poradzić sobie ze spodziewanym wzrostem gruczolaków odbytnicy.

Tradycyjnie do operacji kierowano gruczolakowate zmiany jelita grubego, których nie można było usunąć endoskopowo. Konwencjonalne podejścia chirurgiczne, takie jak chirurgia radykalna i operacje przezzwieraczowe lub przezkrzyżowe, zostały obecnie zastąpione przez TEM, ponieważ ta procedura ma wyższą skuteczność i mniejszą chorobowość. W ostatnich latach nastąpiła dalsza ewolucja terapii endoskopowych, w wyniku której duże gruczolaki odbytnicy są coraz częściej leczone endoskopią giętką. W seriach przypadków endoskopowa resekcja dużych gruczolaków jelita grubego doprowadziła do odsetka nawrotów, które były nieco wyższe niż w przypadku TEM (18,0% w porównaniu z 6%), ale wszyscy cofnęli się endoskopowo, a odsetek powikłań okazał się niski i równoważny, jeśli nie nieznacznie niższy (4% w porównaniu z 8%) (32). Co więcej, ESD można bezpiecznie przeprowadzić w stanie świadomej sedacji, a w przeciwieństwie do TEM wymagana jest krótka hospitalizacja. Zmniejszona zachorowalność, zmniejszona liczba przyjęć do szpitala i redundancja znieczulenia związana z ESD jest korzystna zarówno z punktu widzenia pacjentów, jak i społeczeństwa.

CEL Hipoteza Przezodbytowa mikrochirurgia endoskopowa (TEM) i rozszerzona endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa (ESD) są skutecznymi metodami leczenia dużych gruczolaków odbytnicy z porównywalnymi wskaźnikami nawrotów. Jednak ESD nie wymaga znieczulenia ogólnego/podpajęczynówkowego i może wiązać się z mniejszą chorobowością. Dlatego ESD może poprawić jakość życia i obniżyć koszty opieki zdrowotnej.

Cel Głównym celem proponowanego badania z randomizacją jest porównanie skuteczności TEM i ESD w usuwaniu dużych gruczolaków odbytnicy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: częstość nawrotów po 3 miesiącach

Drugorzędowe punkty końcowe:

chorobowość, z podziałem na główną (wymagającą operacji) i mniejszą (wymagającą interwencji endoskopowej lub medycznej) funkcję odbytnicy. specyficzna dla choroby i ogólna jakość życia; liczba dni bez pobytu w szpitalu od początkowego leczenia do 12 miesięcy

STRATEGIA Projekt Będzie to wieloośrodkowe randomizowane badanie porównujące TEM i ESD u pacjentów z dużymi gruczolakami odbytnicy pod względem opłacalności i bezpieczeństwa.

Randomizacja Dane pacjentów są wprowadzane do skomputeryzowanej bazy danych i za pomocą niezmiennej, wygenerowanej komputerowo liczby, pacjenci będą losowo przydzielani do poddania się zabiegom TEM lub ESD.

Zaślepianie Zaślepianie pacjentów i lekarzy podczas leczenia jest niewykonalne, ponieważ te dwie strategie leczenia bardzo różnią się charakterem i związaną z tym opieką.

Badana populacja

Pacjenci kwalifikują się do tego badania, jeśli spełniają następujące kryteria włączenia:

Zdiagnozowano dużego nieuszypułowanego gruczolaka odbytnicy (siedzącego lub płaskiego) o największej średnicy ≥2 cm (oszacowanej na podstawie otwartej pętli resekcyjnej 20 lub 30 mm).

Dolna i górna granica gruczolaka znajdują się odpowiednio ≥2 cm i ≤15 cm od brzegu odbytu.

Biopsje zmiany nie wykazały złośliwej tkanki nowotworowej w ocenie histopatologicznej; do włączenia nadają się tylko zmiany z dysplazją niskiego lub wysokiego stopnia.

Podczas wideoendoskopii giętkiej nie ma oznak endoskopowego podejrzenia inwazyjnego raka podśluzówkowego (wzór wgłębienia Kudo typu V; morfologia typu wydrążonego/wgniecionego; zbieżność fałdów lub duży gładki guzek >1 cm w płaskiej zmianie) (33). W razie wątpliwości pacjenci zostaną poddani EUS w sposób opisany w punkcie (2).

W razie wątpliwości po wideoendoskopii giętkiej ultrasonografia endoskopowa (EUS) gruczolaka odbytnicy powinna wykluczyć naciek do warstwy podśluzówkowej i patologiczną limfadenopatię (węzły chłonne >1 cm). Jeśli obecne są patologiczne węzły chłonne, zostanie przeprowadzona aspiracja cienkoigłowa w celu wykluczenia przerzutów do węzłów chłonnych (choroba N+).

Jeśli nie zostało to jeszcze wykonane, zostanie wykonana całkowita kolonoskopia w celu wykrycia i usunięcia wszystkich synchronicznych gruczolaków lub raków okrężnicy. Intubację do jelita ślepego należy potwierdzić poprzez identyfikację ujścia wyrostka robaczkowego i zastawki krętniczo-kątniczej.

Ogólny stan zdrowia pacjenta pozwala na wykonanie znieczulenia ogólnego (klasyfikacja ASA I-III).

Brak nieuleczalnej koagulopatii (międzynarodowy współczynnik znormalizowany >1,5 lub liczba płytek krwi <90 × 109/l).

Wiek pacjenta 18 lat lub starszy.

Strategie interwencji Transanalna mikrochirurgia endoskopowa: TEM zostanie przeprowadzona zgodnie z opisem Buessa.(7) W znieczuleniu ogólnym do odbytnicy wprowadza się specjalistyczny rektoskop TEM o długości 12 lub 20 cm (Wolf GmbH Knittlingen) lub 15 cm (Storz GmbH Tuttlingen, Niemcy), aby zapewnić prawidłową wizualizację zmiany. Rektoskop mocowany jest do stołu operacyjnego za pomocą urządzenia podtrzymującego, co daje możliwość zmiany położenia rektoskopu podczas trwającej operacji. Jama odbytnicy jest napełniana CO2 za pomocą połączonego zestawu endochirurgicznego w celu uzyskania stałego rozdęcia w celu odpowiedniej wizualizacji gruczolaka odbytnicy. Połączona jednostka endochirurgiczna dodatkowo reguluje irygację i odsysanie, utrzymując w ten sposób stałe ciśnienie wewnątrzodbytnicze. Za pomocą dwuocznego okularu stereoskopowego do trójwymiarowego widoku (tylko Wolf GmbH) lub przedniego skośnego teleskopu (Storz GmbH) tworzony jest powiększony obraz do wizualizacji zmiany. Za pomocą różnych instrumentów monopolarnych i bipolarnych HF, skalpela harmonicznego Ultracision (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), diatermii igłowej, kleszczyków do manipulacji tkankami, uchwytu igły, sondy ssącej, igły iniekcyjnej, aplikatora zaciskowego) gruczolak zostanie wypreparowany za pomocą en-bloc pełnej grubości wycięcie ściany odbytnicy aż do tłuszczu okołoodbytniczego. Po operacji pacjenci zachowają cewnik moczowy, który zostanie usunięty w pierwszej dobie po operacji. Pacjenci przyjmowani są do szpitala zgodnie z obowiązującą praktyką.

Po 3 miesiącach chirurg, który wykonywał zabieg TEM, wykona kontrolną endoskopię giętką. W przypadku podejrzenia choroby resztkowej zostanie pobrana biopsja w celu potwierdzenia obecności nowotworu w badaniu histologicznym. Następnie pozostała tkanka gruczolakowata zostanie wycięta endoskopowo za pomocą ESD (jeśli >20 mm) lub endoskopowej resekcji błony śluzowej (EMR) (jeśli <20 mm). Każda interwencja ESD/EMR po 3 miesiącach jest częścią strategii leczenia TEM.

Endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa: Endoskopowa preparacja podśluzówkowa jest wykonywana w sposób opisany przez Fujiro (9). Według uznania endoskopisty, stosuje się świadomą sedację za pomocą 2,5-10 mg midazolamu i/lub 25-100 µg fentanylu. Endoskop wprowadza się do odbytnicy, a wdmuchiwanie powietrza przez endoskop zapewni odpowiednie rozciągnięcie odbytnicy. Do warstwy podśluzówkowej pod zmianą zostanie wstrzyknięty przez endoskopowy cewnik iniekcyjny roztwór 0,9% soli fizjologicznej, 1 ml błękitu metylenowego i adrenaliny 1:10 000 jednostek w celu podniesienia gruczolaka (bez górnej granicy objętości). Zmiana zostanie zaznaczona wokół 5 mm marginesem wolnym od choroby za pomocą kropek APC. Nóż endoskopowy (Insulated Tip Knife, Olympus lub Water Jet, Erbe) zostanie użyty do wycięcia zmiany przez płaszczyznę podśluzówkową w sposób en-bloc. Widoczne naczynia podśluzówkowe będą leczone za pomocą klipsów endoskopowych lub elektrokoagulacji, aby zapobiec opóźnionemu krwawieniu. Odtąd krawędzie ubytku błony śluzowej i potencjalne pozostałości w obrębie krateru po resekcji będą zawsze leczone APC, aby zwiększyć klirens gruczolaka. Jeżeli krwawienie podczas zabiegu wyklucza >90% oczyszczenie gruczolaka, zabieg ESD zostanie uznany za niepowodzenie. Wszyscy pacjenci przyjmowani są do szpitala na co najmniej całodobową obserwację; zgodnie z obecną praktyką.

Po 3 miesiącach endoskopista leczący wykona kontrolną endoskopię. W przypadku podejrzenia choroby resztkowej zostanie pobrana biopsja w celu potwierdzenia obecności nowotworu w badaniu histologicznym. Następnie pozostała tkanka gruczolakowata zostanie wycięta endoskopowo za pomocą ESD (jeśli >20 mm) lub endoskopowej resekcji błony śluzowej (EMR) (jeśli <20 mm). Każda interwencja ESD/EMR po 3 miesiącach jest częścią strategii leczenia TEM.

Niepowodzenie interwencji Gdy z przyczyn technicznych procedury ESD okażą się niewykonalne po randomizacji lub gdy ESD nie usunie >90% gruczolaka, pacjent automatycznie przechodzi do strategii leczenia TEM.

Ocena histopatologiczna Próbki z resekcji po TEM i ESD zostaną rozciągnięte i przypięte do płytki korkowej przed zanurzeniem w formalinie. Po standardowej obróbce, próbka resekcji będzie przecinana co cm w celu oceny przez patologa żołądkowo-jelitowego. Boczne i podstawowe marginesy resekcji zostaną ocenione pod kątem braku nowotworu, jeśli to możliwe.

Ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych wzrasta w przypadku nowotworu złośliwego naciekającego warstwę podśluzówkową, słabego zróżnicowania guza, raka śluzowego, naciekania naczyń i pączkowania guza, z których wszystkie uzasadniają dalszą radykalną operację (34-37). Dzięki ścisłemu przestrzeganiu kryteriów włączenia ryzyko raka inwazyjnego zmniejsza się do 1,6-3% (33,38). W przypadku nieoczekiwanego raka inwazyjnego pomimo spełnienia kryteriów włączenia, pacjent zostanie wykluczony po ocenie histopatologicznej (wykluczenie późne). W przypadku raka śródśluzówkowego (tj. nie naciekające przez błonę śluzową mięśniową), zarówno TEM, jak i ESD będą uważane za wystarczające leczenie, gdy zmiana zostanie radykalnie usunięta.

Parametry wyniku

Podstawowa miara wyniku (dla równoważności):

Nawrót nowotworu, definiowany jako obecność potwierdzonej histologicznie tkanki nowotworowej w widocznych nawracających zmianach lub w losowych biopsjach pobranych podczas endoskopii kontrolnych po zakończeniu strategii interwencji.

Każdy pozostały gruczolak zidentyfikowany i leczony za pomocą ESD/EMR/APC po 3 miesiącach jest uważany za część strategii wstępnej interwencji w obu ramionach. Następnie pacjenci będą poddawani endoskopii kontrolnej w wieku 6 i 12 miesięcy przez niezależnego endoskopistę, który jest zaślepiony do pierwotnego leczenia. Podczas każdego nadzoru endoskopowego nawrót zostanie obiektywnie określony na podstawie kryteriów Higakiego dla nawrotu: guz pojawia się w obrębie wyraźnej blizny po resekcji; guzy ze zbieżnymi fałdami; oraz guzy w pobliżu wyraźnej blizny po resekcji (w promieniu 5 mm).(39) Ukierunkowane biopsje zostaną pobrane w celu potwierdzenia histologicznego; w przypadku pozornie zagojonej normalnej blizny bez cech nawrotu biopsje zostaną pobrane z podstawy i 3 biopsje z brzegów blizny w celu wykrycia utajonej nawrotowej neoplazji.

We wszystkich uczestniczących szpitalach stosowane będą następujące ustandaryzowane kryteria wypisu: normalne spożycie składników odżywczych; normalna mobilność; brak gorączki (<38°C); i stabilny poziom hemoglobiny w ciągu 1 dnia (<1 mmol/l) w przypadku utraty krwi z odbytu.

Dodatkowe miary wyników:

1. Powikłania: z podziałem na powikłania zabiegowe (w trakcie leczenia) i opóźnione (po zakończeniu zabiegu); i dalej dzieli się na powikłania duże (wymagające dodatkowej operacji) i drobne (wymagające interwencji endoskopowej lub medycznej).

   Podczas przyjęcia pacjenci będą monitorowani pod kątem powikłań. W przypadku wypisu ze szpitala tego samego dnia pacjenci zostaną wezwani telefonicznie 1 dzień po zabiegu, czy wystąpiły zdarzenia niepożądane. Dwa tygodnie po interwencji pielęgniarka badawcza ponownie skontaktuje się telefonicznie z pacjentem i zapyta o zaistniałe powikłania.

2. Ogólna i specyficzna dla choroby jakość życia związana ze zdrowiem będzie mierzona na początku badania, po 2 tygodniach, 3 miesiącach, 6 miesiącach, 1 roku i rocznej obserwacji za pomocą kwestionariuszy SF-36 i punktacji Wexnera (dla nietrzymania moczu).
3. Pomiar wyników czynnościowych odbytu za pomocą manometrii odbytu i wolumetrii odbytnicy (barostat) przed i 3 miesiące po leczeniu.
4. Koszty TEM i ESD z perspektywy społecznej, na podstawie danych pierwotnych (patrz sekcja oceny ekonomicznej).
5. Preferencje pacjentów dotyczące TEM lub ESD zostaną zmierzone pod koniec obserwacji za pomocą ustrukturyzowanego kwestionariusza, aby umożliwić eksperyment z dyskretnym wyborem dotyczący ciężaru opieki, ciężaru powikłań, niepewności prognostycznych i częstości nawrotów obu terapii.

Obliczenie wielkości próby Przy założeniu wyjściowego wskaźnika nawrotów wynoszącego 6% zarówno dla TEM, jak i ESD (średnia nawrotowość oparta na przeglądzie systematycznym) i uznanie górnej granicy 10% dla ESD za niegorszą, z błędem β równym 0,2 i α -błąd 0,05, potrzeba 60 pacjentów na grupę randomizacyjną.

Ponieważ wiadomo, że ESD jest skuteczne nawet przy więcej niż 2 próbach, górna granica 10% wydaje się rozsądna, podczas gdy wyższe wskaźniki nawrotów prowadziłyby do wielu dodatkowych procedur, co czyni tę strategię niepraktyczną i prawdopodobnie nieopłacalną.

Rekrutacja pacjentów Kolejni kwalifikujący się pacjenci będą rekrutowani w ambulatorium w ośrodkach uczestniczących przez zaangażowanego lekarza (chirurga/gastroenterologa). Wszyscy pacjenci spełniający powyższe kryteria zostaną poinformowani o badaniu przez lekarza. Po wyrażeniu zgody, centralna randomizacja odbędzie się przez Internet, a pacjenci będą leczeni zgodnie z protokołem badania. Pacjenci, którzy nie mogą lub odmawiają wyrażenia świadomej zgody, będą leczeni zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Analiza danych Ponieważ głównym wynikiem tego badania jest częstość nawrotów nowotworu, tj. odsetek pacjentów z nawrotem choroby, do porównania grup interwencyjnych (TEM i ESD) zostanie użyty test chi-kwadrat. Ponieważ najważniejszym wskaźnikiem niepowodzenia leczenia jest przypadek nawrotu, a nie czas do nawrotu, metody Kaplana-Meiera nie będą stosowane. Wskaźniki powikłań i śmiertelności zostaną porównane w ten sam sposób. Liczba dni bez pobytu w szpitalu jako dodatkowa główna miara wyniku zostanie porównana za pomocą testu sumy rang Wilcoxona.

Różnice między grupami interwencyjnymi w ciągłych pomiarach wyniku (np. skala nietrzymania moczu Wexnera, kwestionariusze jakości życia i manometria/wolumetria) zostaną przetestowane za pomocą testu t ucznia lub testu sumy rang Wilcoxona, tam gdzie to właściwe. Wszystkie analizy będą przeprowadzane przede wszystkim na zasadzie zamiaru leczenia.

Harmonogram Pacjenci będą rekrutowani do tego badania od października 2009 do grudnia 2010 we wszystkich uczestniczących ośrodkach. Wszyscy randomizowani pacjenci będą obserwowani przez 12 miesięcy (do grudnia 2011). Ostatnie 3 miesiące (do marca 2012) poświęcą analizie statystycznej i raportowaniu danych.