Microchirurgia endoscopica transanale vs dissezione sottomucosa endoscopica per grandi adenomi rettali (TEMENDO)

DEFINIZIONE DEL PROBLEMA Il cancro del retto è una malattia comune nei paesi occidentali, aumentata con l'età avanzata, il sesso maschile e l'obesità (1,2). Come per altri distretti, la neoplasia intraepiteliale precancerosa all'interno di un adenoma rettale precede l'insorgenza di carcinoma rettale invasivo (3,4). La diagnosi precoce e la rimozione endoscopica degli adenomi del retto previene lo sviluppo del cancro del retto ed è quindi il contributo più affidabile alla "cura" di questa malattia (5,6). Quando gli adenomi rettali diventano grandi, tuttavia, le terapie endoscopiche standard come la polipectomia ad ansa o la resezione endoscopica one-step risultano inadeguate. Pertanto, i grandi adenomi rettali devono essere rimossi in blocco chirurgicamente o mediante dissezione sottomucosa endoscopica estesa (ESD).

Nel 1983 è stato introdotto nella pratica clinica in Germania un nuovo approccio chirurgico per la resezione di grossi adenomi del retto: la microchirurgia endoscopica transanale (TEM).(7) Questa procedura comprende l'anestesia generale e l'uso di costose attrezzature specializzate. D'altra parte, generalmente consente un'escissione della parete rettale a tutto spessore. Dalla sua introduzione, molte pratiche chirurgiche hanno adottato la TEM come nuova terapia standard per i grandi adenomi del retto (8). Negli ultimi anni le terapie endoscopiche avanzate come l'ESD esteso si sono evolute rapidamente.(9).

Per l'ESD esteso, invece della parete rettale a tutto spessore, viene resecato un campione en-bloc, compresa la mucosa e una parte consistente dello strato sottomucoso, combinando i vantaggi di una resezione en-bloc con il potenziale vantaggio di minori complicazioni.

I sostenitori della tecnica TEM lodano l'eccellente esposizione del retto e la minima invasività, in contrasto con le tecniche chirurgiche convenzionali.(10-12) Inoltre, i tassi di recidiva dopo TEM sembrano essere inferiori rispetto all'escissione transanale chirurgica convenzionale.(13) La tecnica TEM ha dimostrato di essere altamente efficace in diverse serie di casi retrospettivi e prospettici con tassi di recidiva riportati dello 0-19% e tassi di complicanze del 2-21%.(14-23) D'altra parte, l'ESD esteso ha guadagnato sempre più sostegno negli ultimi anni, principalmente grazie ai buoni risultati clinici dopo l'ESD di neoplasia nell'esofago e nello stomaco, come riportato nei centri giapponesi (24,25). il trattamento di grandi adenomi colorettali, rivelando tassi di recidiva dello 0-9% e tassi di complicanze solo dello 0-9% (9,27). Se non è stato possibile rimuovere completamente gli adenomi durante un tentativo di ESD, ripetere l'ESD per la malattia residua ha generalmente portato a un tasso di successo complessivo del 96-100%. In generale, tutte le recidive sono state rilevate durante la prima endoscopia di controllo dopo 3 mesi; ripetere la resezione endoscopica della malattia residua ha portato a un tasso di successo complessivo di quasi il 100%.

Poiché l'efficacia dell'ESD esteso per i grandi adenomi del retto sembra essere paragonabile al TEM, abbiamo deciso di progettare questo studio randomizzato. In effetti, fino ad ora, TEM ed ESD non sono mai stati formalmente confrontati e nessuno di questi studi comparativi è stato registrato in questo momento. Sebbene il bias di selezione esista inevitabilmente nelle serie di casi prospettici e retrospettivi, i risultati di questi studi suggeriscono che sia TEM che ESD hanno tassi di recidiva comparabili. Anche quando si verificano recidive dopo TEM o ESD, la maggior parte di queste può essere trattata con successo senza la necessità di un intervento chirurgico radicale. La letteratura suggerisce inoltre che l'ESD è associato a un minor numero di complicanze, ricoveri ospedalieri ridotti e non è richiesta l'anestesia generale per l'ESD, tutti fattori favorevoli sia dal punto di vista dei pazienti che della società. Questi contrasti delle due procedure potrebbero portare a differenze nei costi e nella qualità della vita. Pertanto, abbiamo progettato uno studio multicentrico randomizzato per confrontare TEM ed ESD per la resezione di grandi adenomi del retto.

RILEVANZA Il cancro del colon-retto (CRC) è il secondo tumore più comune nei paesi occidentali. Il cancro del retto rappresenta circa il 40% dei casi di CRC. Il trattamento del cancro del retto comprende una collaborazione multidisciplinare che comprende gastroenterologi, chirurghi, oncologi, radioterapisti e infermieri specializzati. La terapia standard consiste nella chirurgia radicale in combinazione con la radioterapia (ed eventualmente la chemioterapia), che hanno una maggiore morbilità e mortalità (28). Pertanto, questa malattia ha un impatto importante sui servizi sanitari (29).

Poiché la diagnosi precoce e la rimozione degli adenomi del retto prevengono l'insorgenza del cancro del retto, lo screening del CRC è stato adottato in molti paesi occidentali (30). Quando è stato introdotto lo screening del CRC, ciò ha portato inevitabilmente a un aumento del rilevamento della neoplasia rettale precoce (31). Si prevede pertanto che nei prossimi anni un numero maggiore di adenomi rettali necessiterà di trattamento endoscopico o chirurgico. Di conseguenza, la terapia più appropriata in termini di efficacia, sicurezza, qualità della vita e costi deve essere selezionata per affrontare l'aumento previsto degli adenomi rettali.

Tradizionalmente, le lesioni colorettali adenomatose che non potevano essere resecate endoscopicamente venivano sottoposte a intervento chirurgico. Gli approcci chirurgici convenzionali come la chirurgia radicale e le operazioni transfinteriche o transsacrali sono stati oggi sostituiti dalla TEM, poiché questa procedura ha una maggiore efficacia e una minore morbilità. Negli ultimi anni le terapie endoscopiche si sono ulteriormente evolute, per cui i grandi adenomi del retto sono più spesso trattati con l'endoscopia flessibile. Nella serie di casi, la resezione endoscopica di grandi adenomi colorettali ha portato a tassi di recidiva leggermente superiori rispetto a TEM (18,0% contro 6%), ma tutti si sono ritirati per via endoscopica e a tassi di complicanze che sembravano essere bassi ed equivalenti se non leggermente inferiori (4% contro 8%) (32). Inoltre, l'ESD può essere tranquillamente eseguito in sedazione cosciente ed è richiesto un breve ricovero ospedaliero rispetto alla TEM. La ridotta morbilità, il ridotto ricovero ospedaliero e la ridondanza dell'anestesia associati all'ESD sono vantaggiosi sia dal punto di vista dei pazienti che della società.

OBIETTIVO Ipotesi La microchirurgia endoscopica transanale (TEM) e la dissezione sottomucosa endoscopica estesa (ESD) sono entrambi trattamenti efficaci per i grandi adenomi del retto con tassi di recidiva comparabili. Tuttavia, l'ESD non richiede l'anestesia generale/spinale e può essere associata a una minore morbilità. Pertanto, l'ESD può migliorare la qualità della vita e ridurre i costi sanitari.

Obiettivo L'obiettivo principale dello studio randomizzato proposto è quello di confrontare l'efficacia di TEM ed ESD per la rimozione dei grandi adenomi del retto.

Endpoint primario: incidenza di recidiva a 3 mesi

Endpoint secondari:

morbilità, suddivisa in funzione anorettale maggiore (che richiede intervento chirurgico) e minore (che richiede intervento endoscopico o medico). qualità di vita specifica e generale della malattia; numero di giorni non trascorsi in ospedale dal trattamento iniziale fino a 12 mesi

STRATEGIA Design Questo sarà uno studio randomizzato multicentrico che confronta TEM ed ESD in pazienti con grandi adenomi rettali rispetto al rapporto costo-efficacia e sicurezza.

Randomizzazione I dati dei pazienti vengono inseriti in un database computerizzato e per mezzo di un numero immutabile generato dal computer i pazienti saranno randomizzati per essere sottoposti a TEM o ESD.

Accecamento L'accecamento dei pazienti e dei medici durante il trattamento non è fattibile, poiché le due strategie di trattamento sono molto diverse per natura e per le cure associate.

Popolazione di studio

I pazienti sono idonei per questo studio quando soddisfano i seguenti criteri di inclusione:

Diagnosticato con un grande adenoma rettale non peduncolato (sessili o piatto) con un diametro maggiore di ≥2 cm (stimato da un'ansa di resezione aperta di 20 o 30 mm).

I margini inferiore e superiore dell'adenoma si trovano rispettivamente a ≥2 cm e ≤15 cm dal margine anale.

Le biopsie della lesione non hanno mostrato tessuto neoplastico maligno alla valutazione istopatologica; solo le lesioni con displasia di basso o alto grado sono idonee per l'inclusione.

Durante la video endoscopia flessibile non ci sono segni di sospetto endoscopico di cancro sottomucoso invasivo (Kudo pit pattern tipo V; morfologia di tipo scavato/depresso; convergenza delle pieghe; o grande nodulo liscio > 1 cm in una lesione piatta) (33). In caso di dubbio, i pazienti saranno sottoposti a EUS come descritto al punto (2).

Nel caso in cui il dubbio persista dopo la videoendoscopia flessibile, l'ecografia endoscopica (EUS) dell'adenoma rettale dovrebbe escludere l'invasione nello strato sottomucoso ed escludere linfoadenopatia patologica (linfonodi > 1 cm). Quando sono presenti linfonodi patologici, verrà eseguita un'aspirazione con ago sottile per escludere metastasi linfonodali (malattia N+).

Se non è già stata eseguita, verrà eseguita una colonscopia totale per rilevare e rimuovere prima tutti gli adenomi o tumori del colon sincroni. L'intubazione cecale deve essere confermata dall'identificazione dell'orifizio appendicolare e della valvola ileocecale.

Le condizioni generali di salute del paziente consentono l'anestesia generale (classificazione ASA I-III).

Assenza di coagulopatia non correggibile (rapporto normalizzato internazionale >1,5 o conta piastrinica <90 × 109/l).

Età del paziente di 18 anni o più.

Strategie di intervento Microchirurgia endoscopica transanale: la TEM verrà eseguita come descritto da Buess.(7) In anestesia generale viene inserito nel retto un rettoscopio TEM specializzato di 12 o 20 cm di lunghezza (Wolf GmbH Knittlingen) o 15 cm di lunghezza (Storz GmbH Tuttlingen, Germania) per assicurare una corretta visualizzazione della lesione. Il rettoscopio è fissato al tavolo operatorio da un dispositivo di supporto, offrendo l'opportunità di riposizionare il rettoscopio durante l'intervento chirurgico in corso. La cavità rettale viene insufflata con CO2 da un'unità endochirurgica combinata per ottenere una distensione costante per un'appropriata visualizzazione dell'adenoma rettale. L'unità endochirurgica combinata regola ulteriormente l'irrigazione e l'aspirazione, mantenendo così una pressione intrarettale costante. Con l'uso di un oculare stereoscopico binoculare per la visione tridimensionale (solo Wolf GmbH) o di un telescopio obliquo in avanti (Storz GmbH) viene creata una vista ingrandita per la visualizzazione della lesione. Con vari strumenti HF monopolari e bipolari, bisturi armonico Ultracision (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), ago diatermico, pinza per la manipolazione dei tessuti, porta-aghi, sonda di aspirazione, ago per iniezione, applicatore di clip) l'adenoma sarà sezionato per mezzo di un asportazione della parete rettale a tutto spessore in blocco fino al grasso perirettale. Nel postoperatorio, i pazienti conserveranno un catetere urinario che verrà rimosso in prima giornata postoperatoria. I pazienti vengono ricoverati in ospedale secondo la prassi corrente.

Dopo 3 mesi verrà eseguita un'endoscopia flessibile di controllo dal chirurgo che ha eseguito la procedura TEM. Se si osserva una presunta malattia residua, verranno prelevate biopsie per confermare la presenza di neoplasia mediante istologia. Successivamente, il tessuto adenomatoso residuo sarà resecato endoscopicamente mediante ESD (se >20 mm) o resezione endoscopica della mucosa (EMR) (se <20 mm). Qualsiasi intervento di ESD/EMR a 3 mesi fa parte della strategia di trattamento TEM.

Dissezione endoscopica della sottomucosa: la dissezione endoscopica della sottomucosa viene eseguita come descritto da Fujiro (9) A discrezione dell'endoscopista, si utilizza la sedazione cosciente con 2,5-10 mg di midazolam e/o 25-100 µg di fentanyl. Un endoscopio viene inserito nel retto e l'insufflazione di aria tramite l'endoscopio fornirà un'adeguata distensione del retto. La sottomucosa sotto la lesione verrà iniettata attraverso un catetere per iniezione endoscopica con una soluzione salina allo 0,9%, 1 ml di blu di metilene e 1:10.000 unità di adrenalina per sollevare l'adenoma (nessun limite di volume superiore). La lesione sarà contrassegnata con un margine libero da malattia di 5 mm da punti APC. Un coltello endoscopico (Insulated Tip Knife, Olympus o Water Jet, Erbe) verrà utilizzato per resecare la lesione attraverso il piano sottomucoso in modo en-bloc. I vasi sottomucosi visibili saranno trattati mediante clip endoscopiche o elettrocoagulazione per prevenire il sanguinamento ritardato. Successivamente, i bordi del difetto della mucosa e i potenziali resti all'interno del cratere di resezione saranno sempre trattati con APC per aumentare la clearance dell'adenoma. Se il sanguinamento durante la procedura preclude una clearance > 90% dell'adenoma, la procedura ESD sarà considerata un fallimento. Tutti i pazienti sono ricoverati in ospedale per almeno 24 ore di osservazione; secondo la prassi corrente.

Dopo 3 mesi l'endoscopista curante eseguirà un'endoscopia di controllo. Se si osserva una presunta malattia residua, verranno prelevate biopsie per confermare la presenza di neoplasia mediante istologia. Successivamente, il tessuto adenomatoso residuo sarà resecato endoscopicamente mediante ESD (se >20 mm) o resezione endoscopica della mucosa (EMR) (se <20 mm). Qualsiasi intervento di ESD/EMR a 3 mesi fa parte della strategia di trattamento TEM.

Fallimento dell'intervento Quando per motivi tecnici le procedure ESD risultano non eseguibili dopo la randomizzazione o quando l'ESD non riesce a rimuovere >90% dell'adenoma, il paziente verrà automaticamente sottoposto alla strategia di trattamento TEM.

Valutazione istopatologica I campioni di resezione dopo TEM ed ESD saranno stirati e fissati su una piastra di sughero prima dell'immersione in formalina. Dopo l'elaborazione standard, il campione di resezione verrà sezionato ogni cm per la valutazione da parte di un patologo gastrointestinale. I margini di resezione laterale e basale saranno valutati per l'assenza di neoplasia, quando possibile.

Il rischio di metastasi linfonodali è aumentato in caso di neoplasia maligna che si estende nello strato sottomucoso, scarsa differenziazione tumorale, cancro mucinoso, invasione vascolare e gemmazione tumorale, che giustificano un ulteriore intervento chirurgico radicale (34-37). Con la stretta aderenza ai criteri di inclusione, il rischio di cancro invasivo è ridotto all'1,6-3% (33,38). In caso di tumore invasivo inaspettato nonostante l'aderenza ai criteri di inclusione, il paziente verrà escluso dopo la valutazione istopatologica (esclusione tardiva). In caso di cancro intramucoso (es. non invadente attraverso la muscolaris mucosae), sia TEM che ESD saranno considerati un trattamento sufficiente quando la lesione viene rimossa radicalmente.

Parametri di risultato

Misura dell'outcome primario (per la non inferiorità):

Recidiva di neoplasia, definita come la presenza di tessuto neoplastico istologicamente provato in lesioni ricorrenti visibili o in biopsie casuali, prelevate alle endoscopie di sorveglianza dopo che la strategia di intervento è stata completata.

Qualsiasi adenoma residuo identificato e trattato da ESD/EMR/APC a 3 mesi è considerato parte della strategia di intervento iniziale in entrambi i bracci. Successivamente, i pazienti saranno sottoposti a endoscopie di sorveglianza a 6 e 12 mesi da un endoscopista indipendente in cieco per il trattamento primario. Durante ogni endoscopia di sorveglianza la recidiva sarà oggettivamente definita dai criteri di Higaki per la recidiva: tumore che appare all'interno di una chiara cicatrice di resezione; tumori con pieghe convergenti; e tumori vicino a una chiara cicatrice di resezione (entro 5 mm).(39) Verranno prelevate biopsie mirate per la conferma istologica; in caso di cicatrice normale apparentemente guarita senza evidenza di recidiva, verranno prelevate biopsie dalla base e 3 dai bordi della cicatrice per rilevare la neoplasia ricorrente occulta.

I seguenti criteri standardizzati di dimissione saranno applicati in tutti gli ospedali partecipanti: normale assunzione di nutrizione; mobilità normale; assenza di febbre (<38°C); e livello di emoglobina stabile durante 1 giorno (<1 mmol/L) in caso di perdita di sangue rettale.

Ulteriori misure di esito:

1. Complicanze: suddivise in procedurali (durante il trattamento) e ritardate (dopo la conclusione della procedura); e ulteriormente suddiviso in complicanze maggiori (che richiedono un intervento chirurgico aggiuntivo) e minori (che richiedono un intervento endoscopico o medico).

   Durante il ricovero i pazienti saranno monitorati per le complicanze. In caso di dimissione dall'ospedale in giornata, i pazienti saranno chiamati telefonicamente 1 giorno dopo la procedura se si sono verificati eventi avversi. Due settimane dopo l'intervento, un'infermiera ricercatrice contatterà nuovamente il paziente per telefono e chiederà delle complicanze avvenute.

2. La qualità della vita correlata alla salute generica e specifica per la malattia sarà misurata al basale, 2 settimane, 3 mesi, 6 mesi, 1 e anno di follow-up mediante questionari SF-36 e punteggio Wexner (per l'incontinenza).
3. Misurazione dell'esito funzionale anorettale mediante manometria anale e volumetria rettale (barostato) prima e 3 mesi dopo il trattamento.
4. Costi di TEM e ESD dal punto di vista della società, sulla base di dati primari (vedere la sezione sulla valutazione economica).
5. Le preferenze del paziente riguardo a TEM o ESD saranno misurate alla fine del follow-up da un questionario strutturato per consentire un esperimento di scelta discreta che affronti il ​​carico di cura, il carico di complicanze, le incertezze prognostiche e i tassi di recidiva di entrambi i trattamenti.

Calcolo della dimensione del campione Assumendo un tasso di recidiva al basale del 6% sia per TEM che per ESD (recidiva media basata su una revisione sistematica) e considerando un limite superiore del 10% per ESD come non inferiore, con un errore β di 0,2 e α -errore di 0,05, sono necessari 60 pazienti per gruppo di randomizzazione.

Poiché l'ESD è noto per essere efficace anche in più di 2 tentativi, un limite superiore del 10% sembra ragionevole, mentre tassi di recidiva più elevati porterebbero a molte procedure aggiuntive che renderebbero questa strategia impraticabile e probabilmente non conveniente.

Reclutamento dei pazienti I pazienti consecutivi idonei saranno reclutati presso l'ambulatorio dei centri partecipanti dal medico coinvolto (chirurgo/gastroenterologo). Tutti i pazienti che soddisfano i criteri sopra menzionati saranno informati dello studio dal medico. Dopo aver dato il consenso, la randomizzazione centrale avverrà via web e i pazienti saranno trattati secondo il protocollo dello studio. I pazienti incapaci o che rifiutano di fornire il consenso informato saranno trattati secondo le attuali linee guida cliniche.

Analisi dei dati Poiché l'esito principale di questo studio è il tasso di recidiva della neoplasia, ovvero la percentuale di pazienti con malattia ricorrente, il test Chi-quadrato verrà utilizzato per confrontare i gruppi di intervento (TEM rispetto a ESD). Poiché l'evento di recidiva, e non il momento della recidiva, è l'indicatore più importante per il fallimento del trattamento, i metodi di Kaplan Meier non saranno utilizzati. I tassi di complicanze e mortalità saranno confrontati allo stesso modo. Il numero di giorni non trascorsi in ospedale come ulteriore misura di esito primario sarà confrontato con il test della somma dei ranghi di Wilcoxon.

Differenze tra i gruppi di intervento nelle misure di esito continue (ad es. scala Wexner per l'incontinenza, questionari sulla qualità della vita e manometria/volumetria) saranno testati dal test t dello studente o dal test della somma dei ranghi di Wilcoxon, se appropriato. Tutte le analisi saranno effettuate principalmente sulla base dell'intenzione al trattamento.

Calendario I pazienti saranno reclutati per questo studio da ottobre 2009 fino a dicembre 2010 in tutti i centri partecipanti. Tutti i pazienti randomizzati saranno seguiti per 12 mesi (fino a dicembre 2011). Gli ultimi 3 mesi (fino a marzo 2012) saranno utilizzati per l'analisi statistica e la comunicazione dei dati.