Transanální endoskopická mikrochirurgie versus endoskopická submukózní disekce u velkých rektálních adenomů (TEMENDO)

DEFINICE PROBLÉMU Rakovina konečníku je v západních zemích běžným onemocněním, které se zvyšuje s vyšším věkem, mužským pohlavím a obezitou (1,2). Stejně jako v jiných oblastech předchází premaligní intraepiteliální neoplazie uvnitř rektálního adenomu výskytu invazivního karcinomu rekta [3,4]. Včasná endoskopická detekce a odstranění rektálních adenomů zabraňuje rozvoji rakoviny rekta, a je proto nejspolehlivějším přispěvatelem k „vyléčení“ tohoto onemocnění [5,6]. Když se však rektální adenomy zvětší, standardní endoskopické terapie, jako je smyčková polypektomie nebo jednokroková endoskopická resekce, jsou nedostatečné. Velké rektální adenomy proto musí být odstraněny en-bloc buď chirurgicky, nebo rozšířenou endoskopickou submukózní disekcí (ESD).

V roce 1983 byl do klinické praxe v Německu zaveden nový chirurgický přístup k resekci velkých rektálních adenomů: Transanální endoskopická mikrochirurgie (TEM).(7) Tento postup zahrnuje celkovou anestezii a použití drahého specializovaného vybavení. Na druhou stranu obecně umožňuje excizi rektální stěny v plné tloušťce. Od jeho zavedení přijalo mnoho chirurgických postupů TEM jako novou standardní terapii velkých rektálních adenomů [8]. V posledních letech se rychle vyvinuly pokročilé endoskopické terapie, jako je rozšířená ESD.(9).

U rozšířené ESD se místo rektální stěny v plné tloušťce resekuje en-blokový vzorek včetně sliznice a konzistentní části submukózní vrstvy, čímž se spojují výhody en-blokové resekce s potenciálním přínosem menšího počtu komplikací.

Zastánci techniky TEM si pochvalují vynikající obnažení rekta a minimální invazivitu oproti klasickým chirurgickým technikám.(10-12) Kromě toho se zdá, že míra recidivy po TEM je nižší ve srovnání s konvenční chirurgickou transanální excizí.(13) Technika TEM se ukázala jako vysoce účinná v několika retrospektivních a prospektivních sériích případů s hlášenou mírou recidivy 0–19 % a mírou komplikací 2–21 %.(14–23). Na druhé straně rozšířené ESD získalo v posledních letech stále větší podporu, především díky dobrým klinickým výsledkům po ESD neoplazie v jícnu a žaludku, jak je hlášeno v japonských centrech [24,25] ESD bylo také popsáno pro léčba velkých kolorektálních adenomů, odhalující míru recidivy 0–9 % a míru komplikací pouze 0–9 % [9,27]. Pokud se adenomy nepodařilo úplně odstranit během jednoho pokusu o ESD, opakování ESD pro reziduální chorobu obecně vedlo k celkové úspěšnosti 96–100 %. Obecně byly všechny recidivy detekovány během první kontrolní endoskopie po 3 měsících; opakovaná endoskopická resekce reziduální choroby vedla k celkové úspěšnosti téměř 100 %.

Protože se zdá, že účinnost rozšířené ESD u velkých rektálních adenomů je srovnatelná s TEM, rozhodli jsme se navrhnout tuto randomizovanou studii. Ve skutečnosti až dosud nebyly TEM a ESD nikdy formálně srovnávány a žádné takové srovnávací studie nebyly v tuto chvíli registrovány. Ačkoli v prospektivních a retrospektivních sériích případů nevyhnutelně existuje selekční zkreslení, výsledky těchto studií naznačují, že jak TEM, tak ESD mají srovnatelnou míru recidivy. I když dojde k recidivám po TEM nebo ESD, většinu z nich lze úspěšně znovu léčit bez nutnosti radikálního chirurgického zákroku. Literatura dále naznačuje, že ESD je spojeno s menším počtem komplikací, sníženým počtem hospitalizací a pro ESD není nutná celková anestezie, což vše je příznivé jak z hlediska pacientů, tak z hlediska společnosti. Tyto kontrasty těchto dvou postupů mohou vést k rozdílům v nákladech a kvalitě života. Proto jsme navrhli multicentrickou randomizovanou studii pro srovnání TEM a ESD pro resekci velkých rektálních adenomů.

RELEVANCE Kolorektální karcinom (CRC) je druhým nejčastějším karcinomem v západních zemích. Rakovina konečníku tvoří přibližně 40 % případů CRC. Léčba karcinomu rekta zahrnuje multidisciplinární spolupráci zahrnující gastroenterology, chirurgy, onkology, radioterapeuty a specializované zdravotní sestry. Standardní terapie sestává z radikálního chirurgického zákroku v kombinaci s radioterapií (případně chemoterapií), které mají velkou morbiditu a mortalitu (28). Proto má toto onemocnění zásadní dopad na zdravotnické služby (29).

Vzhledem k tomu, že včasná detekce a odstranění rektálních adenomů zabraňuje výskytu rakoviny rekta, byl v mnoha západních zemích zaveden screening CRC [30]. Když byl zaveden screening CRC, nevyhnutelně to vedlo ke zvýšené detekci časné neoplazie rekta [31]. Očekává se proto, že v následujících letech bude endoskopickou nebo chirurgickou léčbu potřebovat více rektálních adenomů. V důsledku toho musí být vybrána nejvhodnější terapie týkající se účinnosti, bezpečnosti, kvality života a nákladů, aby se vypořádala s očekávaným nárůstem rektálních adenomů.

Tradičně byly adenomatózní kolorektální léze, které nemohly být resekovány endoskopicky, odesílány k operaci. Konvenční chirurgické přístupy, jako je radikální chirurgie a transsfinkterické nebo transsakrální operace, byly v dnešní době nahrazeny TEM, protože tento postup má vyšší účinnost a nižší morbiditu. V posledních letech se endoskopické terapie dále vyvíjely, v důsledku čehož jsou velké rektální adenomy častěji léčeny flexibilní endoskopií. V sérii případů vedla endoskopická resekce velkých kolorektálních adenomů k mírám recidiv, které byly mírně vyšší než u TEM (18,0 % oproti 6 %), ale všichni ustoupili endoskopicky, a četnost komplikací, která se zdála být nízká a ekvivalentní, ne-li mírně nižší (4 % oproti 8 %) [32]. ESD lze navíc bezpečně provádět pod sedací při vědomí a na rozdíl od TEM je vyžadována krátká hospitalizace. Snížená morbidita, snížený počet hospitalizací a redundance anestezie spojená s ESD jsou přínosné jak z pohledu pacientů, tak z hlediska společnosti.

CÍL Hypotéza Transanální endoskopická mikrochirurgie (TEM) a rozšířená endoskopická submukózní disekce (ESD) jsou obě účinné léčby velkých rektálních adenomů se srovnatelnou mírou recidivy. ESD však nevyžaduje celkovou/spinální anestezii a může být spojeno s nižší morbiditou. ESD proto může zlepšit kvalitu života a snížit náklady na zdravotní péči.

Cíl Hlavním cílem navrhované randomizované studie je porovnat účinnost TEM a ESD pro odstranění velkých rektálních adenomů.

Primární cíl: výskyt recidivy po 3 měsících

Sekundární koncové body:

morbidita, rozdělená na hlavní (vyžadující chirurgický zákrok) a menší (vyžadující endoskopický nebo lékařský zákrok) anorektální funkci. specifická a obecná kvalita života pro onemocnění; počet dní nestrávených v nemocnici od počáteční léčby do 12 měsíců

STRATEGIE Design Půjde o multicentrickou randomizovanou studii srovnávající TEM a ESD u pacientů s velkými rektálními adenomy s ohledem na nákladovou efektivitu a bezpečnost.

Randomizace Údaje o pacientech jsou vkládány do počítačové databáze a pomocí počítačem generovaného neměnného počtu budou pacienti randomizováni, aby podstoupili TEM nebo ESD.

Zaslepení Zaslepení pacientů a lékařů během léčby je neproveditelné, protože obě léčebné strategie jsou velmi odlišné povahy a související péče.

Studijní populace

Pacienti jsou způsobilí pro tuto studii, pokud splňují následující kritéria pro zařazení:

Diagnostikován velkým nestopkatým rektálním adenomem (přisedlým nebo plochým) s největším průměrem ≥2 cm (odhadem podle otevřené resekční smyčky 20 nebo 30 mm).

Dolní a horní hranice adenomu jsou umístěny ≥2 cm a ≤15 cm od análního okraje, v daném pořadí.

Biopsie léze při histopatologickém hodnocení neprokázaly maligní neoplastickou tkáň; pouze léze s dysplazií nízkého nebo vysokého stupně jsou vhodné pro zařazení.

Během flexibilní videoendoskopie nejsou žádné známky endoskopického podezření na submukózní invazivní karcinom (Kudo pit pattern typu V; excavated/depressed type morphology; fold convergence; nebo velký hladký uzel >1 cm u ploché léze) [33]. V případě pochybností pacienti podstoupí EUS, jak je popsáno v (2).

V případě pochybností po flexibilní videoendoskopii by endoskopická ultrasonografie (EUS) adenomu rekta měla vyloučit invazi do submukózní vrstvy a vyloučit patologickou lymfadenopatii (lymfatické uzliny >1 cm). Pokud jsou přítomny patologické lymfatické uzliny, provede se aspirace tenkou jehlou k vyloučení metastázy lymfatických uzlin (N+ onemocnění).

Pokud ještě nebyla provedena, provede se totální kolonoskopie, aby se nejprve detekovaly a odstranily všechny synchronní adenomy tlustého střeva nebo rakoviny. Cekální intubace musí být potvrzena identifikací apendikálního otvoru a ileocekální chlopně.

Celkový zdravotní stav pacienta umožňuje celkovou anestezii (ASA-klasifikace I-III).

Absence nekorigovatelné koagulopatie (mezinárodní normalizovaný poměr >1,5 nebo počet trombocytů <90 × 109/l).

Věk pacienta 18 let nebo starší.

Intervenční strategie Transanální endoskopická mikrochirurgie: TEM bude provedena tak, jak je popsáno Buessem.(7) V celkové anestezii se do rekta zavede specializovaný rektoskop TEM o délce 12 nebo 20 cm (Wolf GmbH Knittlingen) nebo 15 cm (Storz GmbH Tuttlingen, Německo), aby se zajistila správná vizualizace léze. Rektoskop je připevněn k operačnímu stolu pomocí podpůrného zařízení, které poskytuje možnost přemístění rektoskopu během probíhající operace. Rektální dutina je insuflována CO2 kombinovanou endchirurgickou jednotkou pro dosažení konstantní distenze pro vhodnou vizualizaci rektálního adenomu. Kombinovaná endochirurgická jednotka dále reguluje irigaci a sání, čímž udržuje konstantní intrarektální tlak. Pomocí binokulárního stereoskopického okuláru pro trojrozměrný pohled (pouze Wolf GmbH) nebo dopředu šikmého dalekohledu (Storz GmbH) se vytváří zvětšený pohled pro vizualizaci léze. Pomocí různých VF monopolárních a bipolárních nástrojů, ultracizního harmonického skalpelu (Ethicon Endo-Surgery, Cincinnati, USA), diatermie jehlou, kleští pro manipulaci s tkání, držáku jehly, odsávací sondy, injekční jehly, aplikátoru klipů) bude adenom disekován pomocí en-bloc excize rektální stěny v plné tloušťce až po perirektální tuk. Pooperačně si pacienti zachovají močový katétr, který bude odstraněn první pooperační den. Pacienti jsou přijímáni do nemocnice v souladu se současnou praxí.

Po 3 měsících bude chirurgem, který prováděl TEM výkon, provedena kontrolní flexibilní endoskopie. Pokud je patrné předpokládané reziduální onemocnění, budou odebrány biopsie k potvrzení přítomnosti neoplazie histologicky. Poté bude reziduální adenomatózní tkáň resekována endoskopicky buď ESD (pokud je >20 mm) nebo endoskopickou mukózní resekcí (EMR) (pokud je <20 mm). Jakákoli intervence ESD/EMR po 3 měsících je součástí léčebné strategie TEM.

Endoskopická submukózní disekce: Endoskopická submukózní disekce se provádí způsobem popsaným Fujirem (9) Podle uvážení endoskopisty se použije sedace při vědomí s 2,5–10 mg midazolamu a/nebo 25–100 µg fentanylu. Endoskop se zavede do konečníku a insuflace vzduchu přes endoskop zajistí správnou distenzi konečníku. Submukóza pod lézí bude injikována endoskopickým injekčním katétrem s roztokem 0,9% fyziologického roztoku, 1 ml methylenové modři a 1:10 000 jednotek adrenalinu za účelem zvednutí adenomu (bez horního limitu objemu). Léze bude označena kolem 5 mm okrajem bez onemocnění APC tečkami. Endoskopický nůž (Insulated Tip Knife, Olympus nebo Water Jet, Erbe) bude použit k resekci léze přes submukózní rovinu en-bloc způsobem. Viditelné submukózní cévy budou ošetřeny endoskopickými klipy nebo elektrokoagulací, aby se zabránilo opožděnému krvácení. Poté budou okraje slizničního defektu a potenciální zbytky v resekčním kráteru vždy ošetřeny APC, aby se zvýšila clearance adenomu. Pokud krvácení během výkonu vylučuje > 90 % clearance adenomu, bude ESD postup považován za selhání. Všichni pacienti jsou přijati do nemocnice na nejméně 24hodinové pozorování; v souladu se současnou praxí.

Po 3 měsících ošetřující endoskopista provede kontrolní endoskopii. Pokud je patrné předpokládané reziduální onemocnění, budou odebrány biopsie k potvrzení přítomnosti neoplazie histologicky. Poté bude reziduální adenomatózní tkáň resekována endoskopicky buď ESD (pokud je >20 mm) nebo endoskopickou mukózní resekcí (EMR) (pokud je <20 mm). Jakákoli intervence ESD/EMR po 3 měsících je součástí léčebné strategie TEM.

Selhání intervence Když se z technických důvodů ESD po randomizaci ukáže jako neproveditelné nebo když ESD nedokáže odstranit > 90 % adenomu, pacient automaticky podstoupí léčebnou strategii TEM.

Histopatologické hodnocení Resekční vzorky po TEM a ESD budou před ponořením do formalínu nataženy a připevněny na korkovou destičku. Po standardním zpracování bude resekční vzorek prořezán každý cm pro hodnocení gastrointestinálním patologem. Pokud je to možné, laterální a bazální resekční okraje budou hodnoceny na nepřítomnost neoplazie.

Riziko metastáz do lymfatických uzlin se zvyšuje v případě maligní neoplazie zasahující do submukózní vrstvy, špatné diferenciace tumoru, mucinózního karcinomu, vaskulární invaze a pučení tumoru, což vše vyžaduje další radikální operaci [34-37]. Přísným dodržováním kritérií pro zařazení je riziko invazivního karcinomu sníženo na 1,6–3 % [33,38]. V případě neočekávaného invazivního karcinomu navzdory dodržení vstupních kritérií bude pacient po histopatologickém vyšetření vyřazen (pozdní vyloučení). V případě intramukózního karcinomu (tj. nezasahující přes muscularis sliznice), budou TEM i ESD považovány za dostatečnou léčbu, když je léze radikálně odstraněna.

Výstupní parametry

Primární měřítko výsledku (pro non-inferioritu):

Recidiva neoplazie, definovaná jako přítomnost histologicky prokázané neoplastické tkáně buď ve viditelných rekurentních lézích, nebo v náhodných biopsiích, odebraných při kontrolních endoskopiích po dokončení intervenční strategie.

Jakýkoli zbytkový adenom identifikovaný a léčený pomocí ESD/EMR/APC po 3 měsících je považován za součást strategie počáteční intervence v obou ramenech. Poté budou pacienti po 6 a 12 měsících podstupovat kontrolní endoskopii nezávislým endoskopistou, který je zaslepený pro primární léčbu. Během každé endoskopické dozorové endoskopie bude recidiva objektivně definována Higakiho kritérii pro recidivu: tumor objevující se v jasné resekční jizvě; nádory s konvergentními záhyby; a nádory v blízkosti jasné jizvy po resekci (do 5 mm).(39) Pro histologické potvrzení budou odebrány cílené biopsie; v případě zjevně zhojené normální jizvy bez známek recidivy budou odebrány biopsie ze spodiny a 3 z okrajů jizvy k detekci okultních rekurentních neoplazií.

Ve všech zúčastněných nemocnicích budou uplatňována následující standardizovaná propouštěcí kritéria: normální příjem výživy; normální pohyblivost; nepřítomnost horečky (<38 °C); a stabilní hladina hemoglobinu během 1 dne (<1 mmol/l) v případě ztráty krve v konečníku.

Další výsledná opatření:

1. Komplikace: dělíme na procedurální (během léčby) a opožděné komplikace (po ukončení procedury); a dále se dělí na velké (vyžadující další chirurgický zákrok) a malé (vyžadující endoskopický nebo lékařský zásah) komplikace.

   Během příjmu budou pacienti sledováni kvůli komplikacím. V případě propuštění z nemocnice ve stejný den bude pacientům 1 den po výkonu telefonicky zavoláno, zda došlo k nežádoucím příhodám. Dva týdny po zákroku bude výzkumná sestra pacienta znovu telefonicky kontaktovat a zeptá se na nastalé komplikace.

2. Generická a pro onemocnění specifická kvalita života související se zdravím bude měřena na začátku, 2 týdny, 3 měsíce, 6 měsíců, 1 a rok následného sledování pomocí dotazníků SF-36 a Wexnerova skóre (pro inkontinenci).
3. Měření anorektálního funkčního výsledku anální manometrií a rektální volumetrií (barostat) před a 3 měsíce po léčbě.
4. Náklady na TEM a ESD ze společenského hlediska na základě primárních údajů (viz část ekonomické hodnocení).
5. Preference pacientů týkající se TEM nebo ESD budou měřeny na konci sledování pomocí strukturovaného dotazníku, který umožní experiment s diskrétní volbou zaměřený na zátěž péče, zátěž komplikací, prognostické nejistoty a míru recidivy obou léčebných postupů.

Výpočet velikosti vzorku Za předpokladu základní míry recidivy 6 % pro TEM i ESD (průměrná recidiva na základě systematického přehledu) a uvažování horní hranice 10 % pro ESD jako non-inferiorní, s β-chybou 0,2 a α -chyba 0,05, je potřeba 60 pacientů na randomizační skupinu.

Protože je známo, že ESD je účinné i ve více než 2 pokusech, horní hranice 10 % se zdá rozumná, zatímco vyšší míra opakování by vedla k mnoha dalším postupům, které činí tuto strategii neproveditelnou a pravděpodobně neefektivní z hlediska nákladů.

Nábor pacientů Po sobě jdoucí způsobilí pacienti budou vybráni na ambulanci v zúčastněných centrech zapojeným lékařem (chirurgem/gastroenterologem). Všichni pacienti splňující výše uvedená kritéria budou o studii lékařem informováni. Po udělení souhlasu proběhne centrální randomizace na webu a pacienti budou léčeni podle protokolu studie. Pacienti neschopní nebo odmítající poskytnout informovaný souhlas budou léčeni podle aktuálních klinických doporučení.

Analýza dat Protože hlavním výstupem této studie je míra recidivy neoplazie, tj. podíl pacientů s recidivujícím onemocněním, bude k porovnání intervenčních skupin (TEM versus ESD) použit Chí-kvadrát test. Vzhledem k tomu, že nejdůležitějším ukazatelem selhání léčby je případ recidivy, nikoli čas do recidivy, nebudou použity Kaplan Meierovy metody. Komplikace a úmrtnost budou porovnány stejným způsobem. Počet dní nestrávených v nemocnici jako další primární měřítko výsledku bude porovnáno Wilcoxonovým rank sum testem.

Rozdíly mezi intervenčními skupinami v měření průběžných výsledků (např. Wexnerova škála inkontinence, dotazníky kvality života a manometrie/volumetrie) budou testovány studentovým t-testem nebo Wilcoxonovým rank sum testem, kde je to vhodné. Všechny analýzy budou prováděny primárně na základě záměru léčby.

Časový harmonogram Pacienti budou pro tuto studii přijímáni od října 2009 do prosince 2010 ve všech zúčastněných centrech. Všichni randomizovaní pacienti budou sledováni po dobu 12 měsíců (do prosince 2011). Poslední 3 měsíce (do března 2012) budou použity pro statistickou analýzu a vykazování dat.