MK-3614 的多剂量研究 (MK-3614-002)

实验性的：MK-3614 0.25 毫克（面板 A）

参与者每 12 小时口服一次 0.25 毫克 MK-3614，每天两次 (BID)，持续 10 天。

药品：MK-3614

根据随机分配，参与者口服 0.25 毫克片剂，每日总剂量。

实验性的：MK-3614 0.50/0.25 毫克（面板 B）

参与者在早上 (AM) 接受 0.50 mg MK-3614，在晚上 (PM) 接受 0.25 mg MK-3614，间隔 12 小时，持续 10 天。

药品：MK-3614

根据随机分配，参与者口服 0.25 毫克片剂，每日总剂量。

实验性的：MK-3614 0.50/0.25 mg（面板 C 重复）

参与者每 12 小时口服 0.75 毫克 MK-3614 BID，持续 10 天。 根据协议修正案，重复 B 组剂量，参与者在上午接受 0.50 毫克 MK-3614，在下午接受 0.25 毫克 MK-3614，间隔 12 小时口服，持续 10 天。

药品：MK-3614

根据随机分配，参与者口服 0.25 毫克片剂，每日总剂量。

实验性的：MK-3614 0.50 毫克（面板 D）

参与者在第 1 天每 8 小时口服一次 0.50 mg MK-3614，然后在第 2 天、第 3 天和每 12 小时口服 0.50 mg MK-3614，持续 10 天（第 4 天） -13).

药品：MK-3614

根据随机分配，参与者口服 0.25 毫克片剂，每日总剂量。

实验性的：MK-3614 0.50 毫克（面板 E）

参与者将在第 1 天每 12 小时口服 0.50 mg MK-3614 BID，然后在第 2 天每 8 小时口服 3 剂（0.50/0.50/0.25 mg）MK-3614；在第 3,4 天间隔 8 小时服用三剂 0.50 mg MK-3614；和 0.75 毫克 MK-3614 BID，在第 5-14 天每 12 小时一次。 没有参与者被纳入该组。

药品：MK-3614

根据随机分配，参与者口服 0.25 毫克片剂，每日总剂量。

安慰剂比较：安慰剂（所有面板）

参与者根据随机化口服剂量匹配的安慰剂。

药品：MK-3614 的安慰剂

根据随机化，参与者服用了剂量匹配的安慰剂药片。

经历不良事件 (AE) 的参与者人数

不良事件定义为与研究干预措施的使用暂时相关的身体结构、功能或化学方面的任何不利和意外变化，无论是否被认为与产品的使用有关。 与研究干预的使用暂时相关的预先存在的病症的任何恶化（即频率和/或强度的任何临床显着不良变化）也是不良事件。 报告了经历过 AE 的参与者人数。

因 AE 中断研究治疗的参与者人数

不良事件定义为与研究干预措施的使用暂时相关的身体结构、功能或化学方面的任何不利和意外变化，无论是否被认为与产品的使用有关。 与研究干预的使用暂时相关的预先存在的病症的任何恶化（即频率和/或强度的任何临床显着不良变化）也是不良事件。 报告了因 AE 而停止研究治疗的参与者人数。

A 组：MK-3614 浓度时间曲线下的面积从 0 到 12 小时（AUC 0-12 小时）

在 MK-3614 多次给药的第一天（第 1 天）和 MK-3614 多次给药的最后一天（第 10 天）的预先指定时间点收集血样，以确定 Panel 中 MK-3614 的 0-12 小时 AUC每个协议的参与者。 AUC 0-12hrs 被定义为 MK-3614 从时间零到给药后 12 小时的浓度-时间曲线下的面积。

图 D：MK-3614 浓度时间曲线下的面积从 0 到 12 小时（AUC 0-12 小时）

在预先指定的时间点收集血样以确定 MK-3614 多次给药第一天（第 4 天）的 AUC 0-12 小时和 MK-3614 多次给药的最后一天（第 13 天）以确定 AUC 0-根据协议，D 组参与者中的 MK-3614 12 小时。 AUC 0-12hrs 被定义为 MK-3614 从时间零到给药后 12 小时的浓度-时间曲线下的面积。

D 组：MK-3614 从 0 到无穷大 (AUC 0-inf) 的浓度时间曲线下的面积

在预先指定的时间点收集血样，以确定在第 1 天接受单次每日给药的 D 组参与者中 MK-3614 的 AUC 0-inf。AUC 0-inf 定义为 MK 浓度-时间曲线下的面积-3614 从时间零到无穷大。 未报告几何平均值和 95% CI，因为 MK-3614 的单日给药仅在第 1 天对 D 组参与者进行。 相反，第 1 天的 D 组参与者报告了 AUC 0-24 小时，这包括在“其他预先指定的结果”中。

图 B、C：MK-3614 浓度时间曲线下的面积从 0 到 24 小时（AUC 0-24 小时）

在预先指定的时间点收集血样以确定 MK-3614 多次给药第一天（第 1 天）的 AUC 0-24 小时和 MK-3614 多次给药的最后一天（第 10 天）以确定 AUC 0-根据方案，B 组和 C 组参与者中的 MK-3614 24 小时。 AUC0-24hrs 被定义为 MK-3614 从时间零到给药后 24 小时的浓度-时间曲线下的面积。

A 组：MK-3614 的最大浓度 (Cmax)

在 MK-3614 多次给药的第一天（第 1 天）和多次给药的最后一天（第 10 天）给药前和给药后最多 12 小时收集血样，用于测定 A 组参与者的 Cmax。 Cmax 定义为 MK-3614 在 12 小时内达到的最大浓度。

D 组：MK-3614 的最大浓度 (Cmax)

在 MK-3614 多次给药的第一天（第 4 天）和 MK-3614 多次给药的最后一天（第 13 天）给药前和给药后最多 12 小时收集血样，用于测定 D 组参与者的 Cmax。 Cmax 定义为 MK-3614 的最大浓度在给予多剂量 MK-3614 后超过 12 小时达到。

面板 B、C：MK-3614 的最大浓度 (Cmax)

在多次给药 MK-3614 的第一天（第 1 天）和多次给药 MK-3614 的最后一天（第 10 天）给药前和给药后最多 24 小时收集血样，用于测定 B 和 C 中的 Cmax参与者。 Cmax 定义为 MK-3614 在 24 小时内达到的最大浓度。

A 组：MK-3614 达到最大浓度 (Tmax) 的时间

在 MK-3614 多次给药的第一天（第 1 天）和 MK-3614 多次给药的最后一天（第 10 天）给药前和给药后最多 12 小时收集血样，以确定 A 组参与者的 Tmax。 Tmax 定义为超过 12 小时达到 MK-3614 最大浓度的时间。

D 组：MK-3614 达到最大浓度 (Tmax) 的时间

在 MK-3614 多次给药的第一天（第 4 天）和 MK-3614 多次给药的最后一天（第 13 天）给药前和长达 12 小时内收集血样，以确定 D 组参与者的 Tmax。 Tmax 定义为 D 组参与者中 MK-3614 达到最大浓度超过 12 小时的时间。

面板 B、C：MK-3614 达到最大浓度 (Tmax) 的时间

在 MK-3614 多次给药的第一天（第 1 天）和 MK-3614 多次给药的最后一天（第 10 天）给药前和长达 24 小时内收集血样，以确定 B 组和 C 组参与者的 Tmax。 Tmax 定义为 MK-3614 在 24 小时内达到最大浓度的时间。

A、B 和 C 组：MK-3614 的表观终末半衰期 (t1/2)

在第 10 天的预先指定时间点收集血样，以确定接受多剂量 MK-3614 的 A、B 和 C 组参与者的 t½。 表观 t½ 定义为从血浆浓度中消除一半量的 MK-3614 所需的时间。

D 组：MK-3614 的表观终末半衰期 (t1/2)

在第 13 天的预先指定时间点采集血样，以确定接受多剂量 MK-3614 的 D 组参与者的 t½。 表观 t½ 定义为从血浆浓度中消除一半量的 MK-3614 所需的时间。

多次给药 MK-3614 或安慰剂后 24 小时主动脉增强指数 (AIx) 相对于基线的变化

主动脉 AIx 是归因于反射脉搏波的中心脉压的百分比，并且是全身动脉硬度的间接量度。 主动脉 AIx 在预先指定的时间点通过桡动脉的扁平眼压测量法测量。 包含面板作为固定效应的线性模型用于报告给药后 24 小时主动脉 Aix 相对于基线的变化。 使用线性模型的均方误差获得相对于基线变化的真实均值差（MK-3614-安慰剂）的 90% 置信区间 (CI)。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。 点估计值降低 ≥ 5 个百分点被认为具有临床意义。

服用 MK-3614 或安慰剂后 12 小时（TWA 0-12 小时）心率 (HR) 的时间加权平均值

HR 是使用经过验证的自动设备测量的。 TWA 0-12hrs 等于 12 小时观察期内的所有 HR 值乘以参与者在每个 HR 值上花费的时间长度乘以该 HR 值；将产品加在一起，并除以观察期持续时间。 在单次给药的第 1 天（D 组：第 1 天）或单次给药的第 1 天，使用线性混合效应模型以组、天、组逐日交互作用作为固定效应，组内参与者作为随机效应产生 TWA 0-12 小时MK-3614/安慰剂多次给药（图 A、B、C：第 1 天；图 D：第 4 天）和多次给药 MK-3614/安慰剂的最后一天（图 A、B、C：第 10 天；图 D ：第 13 天）和 90% CIs，用于使用适当的方差分量的真实 TWA。 第 1 天的合并安慰剂数据表示单次给药的第一天（D 组：第 1 天）和安慰剂多次给药的第一天（A、B、C 组：第 1 天；D 组：第 4 天）以及第 10 天的最后一天所有面板中安慰剂多次给药的日期（面板 A、B、C：第 10 天；面板 D：第 13 天）。

在多次给药 MK-3614 或安慰剂的第一天，12 小时（TWA 0-12 小时）外周收缩压 (SBP) 的时间加权平均值相对于基线的变化

外周 SBP 由 SphygmoCor® 设备测量。 TWA 0-12 小时的计算方法如下：对于在 12 小时观察期内（给药后 1、2、3、4、5、6、8、10、12 小时）获得的所有外周 SBP 值，乘以参与者在每个外周 SBP 值上花费的费用除以该外周 SBP 值，将这些产品加在一起，然后除以观察期的持续时间。 MK-3614 或安慰剂对外周 SBP 的多剂量效应估计为多剂量给药第一天给药后 12 小时内 TWA 相对于基线（0 小时）的变化（图 A、B、C：第 1 天；图 D：第 1 天） 4）并进行描述性总结。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。 使用包含面板作为固定效应的线性模型报告多次剂量 MK-3614 或安慰剂后与安慰剂的平均差异和相关的 90% CI。

MK-3614 或安慰剂多次给药后最后一天外周收缩压 (SBP) 12 小时 (TWA 0-12hrs) 的时间加权平均值相对于基线的变化

外周 SBP 由 SphygmoCor® 设备测量。 TWA 0-12 小时的计算方法如下：对于在 12 小时观察期内（给药后 1、2、3、4、5、6、8、10 和 12 小时）获得的所有外周收缩压值，乘以时间长度参与者在每个外周 SBP 值上花费的费用除以该外周 SBP 值，将这些产品加在一起，然后除以观察期的持续时间。 MK-3614 或安慰剂对外周 SBP 的多剂量效应估计为多剂量给药最后一天给药后 12 小时内相对于基线（0 小时）的 TWA 变化（图 A、B、C：第 10 天；图 D：第 1 天） 13）并进行描述性总结。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。 使用包含面板作为固定效应的线性模型报告多次剂量 MK-3614 或安慰剂后与安慰剂的平均差异和相关的 90% CI。

在 MK-3614 或安慰剂多次给药的最后一天，24 小时（TWA 0-24 小时）外周收缩压 (SBP) 的时间加权平均值相对于基线的变化

外周 SBP 由 SphygmoCor® 设备测量。 TWA 0-24hrs 如下获得：对于在 24 小时观察期（给药后 1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16 和 24 小时）获得的所有外周收缩压值, 将参与者在每个外周 SBP 值上花费的时间乘以该外周 SBP 值，将这些产品加在一起，然后除以观察期的持续时间。 MK-3614 或安慰剂对外周 SBP 的多剂量效应估计为多剂量给药最后一天给药后 24 小时内相对于基线（0 小时）的 TWA 变化（图 A、B 和 C - 第 10 天；图 D - 天） 13）并进行描述性总结。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。 使用包含面板作为固定效应的线性模型报告多次剂量 MK-3614 或安慰剂后与安慰剂的平均差异和相关的 90% CI。

在 MK-3614 或安慰剂多次给药的第一天，12 小时（TWA 0-12 小时）外周舒张压 (DBP) 的时间加权平均值相对于基线的变化

外周 DBP 由 SphygmoCor® 设备测量。 TWA 0-12 小时获得如下：对于在 12 小时观察期（给药后 1、2、3、4、5、6、8、10 和 12 小时）获得的所有外周 DBP 值，乘以时间长度参与者在每个外围 DBP 值上花费的外围 DBP 值，将这些产品加在一起，然后除以观察期的持续时间。 MK-3614 或安慰剂对外周 DBP 的多剂量效应估计为多剂量给药第一天给药后 12 小时内相对于基线（0 小时）的 TWA 变化（图 A、B、C：第 1 天；图 D：第 1 天） 4）并进行描述性总结。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。 使用包含面板作为固定效应的线性模型报告多次剂量 MK-3614 或安慰剂后与安慰剂的平均差异和相关的 90% CI。

在 MK-3614 或安慰剂多次给药的最后一天，12 小时（TWA 0-12 小时）外周舒张压 (DBP) 的时间加权平均值相对于基线的变化

外周 DBP 由 SphygmoCor® 设备测量。 TWA 0-12 小时获得如下：对于在 12 小时观察期（给药后 1、2、3、4、5、6、8、10 和 12 小时）获得的所有外周 DBP 值，乘以时间长度参与者在每个外围 DBP 值上花费的外围 DBP 值，将这些产品加在一起，然后除以观察期的持续时间。 MK-3614 或安慰剂对外周 DBP 的多次剂量效应估计为多次给药最后一天给药后 12 小时内相对于基线（0 小时）的 TWA 变化（图 A、B、C：第 10 天；图 D：第 1 天） 13）并进行描述性总结。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。 使用包含面板作为固定效应的线性模型报告多次剂量 MK-3614 或安慰剂后与安慰剂的平均差异和相关的 90% CI。

在 MK-3614 或安慰剂多次给药的最后一天，24 小时（TWA 0-24 小时）外周舒张压 (DBP) 时间加权平均值相对于基线的变化

外周 DBP 由 SphygmoCor® 设备测量。 TWA 0-24hrs 如下获得：对于在 24 小时观察期（给药后 1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16 和 24 小时）获得的所有外周 DBP 值, 将参与者在每个外周 DBP 值上花费的时间乘以该外周 DBP 值，将这些产品加在一起，然后除以观察期的持续时间。 MK-3614 或安慰剂对外周 DBP 的多次剂量效应估计为多次给药最后一天给药后 12 小时内相对于基线（0 小时）的 TWA 变化（图 A、B、C：第 10 天；图 D：第 1 天） 13）并进行描述性总结。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。 使用包含面板作为固定效应的线性模型报告多次剂量 MK-3614 或安慰剂后与安慰剂的平均差异和相关的 90% CI。

面板 B、C 和 D：多次给药 MK-3614 或安慰剂后最后一天给药后 5 小时出血时间 (BT) 相对于基线的变化

在基线（0 小时）和最后一天给药后 5 小时（图 B、C：第 10 天；图 D：按照方案第 13 天）使用 Newborn Surgicutt 装置评估出血时间。 包含面板作为固定效应的线性模型用于生成相对于基线的倍数变化和相关的 90% CI。 安慰剂数据汇集在图 B、C 和 D 中以供分析。

多次服用 MK-3614 后的环磷酸鸟苷 (cGMP) 浓度水平

在多次给药 MK-3614 的最后一天给药前（基线）和给药后 4、24 小时（图 A、B 和 C：第 10 天；图 D：第 13 天）抽取全血以测量 cGMP 浓度水平。 线性混合效应模型包含面板、时间和按时间交互的面板作为固定效应，面板内的参与者作为随机效应，用于生成几何平均值和相关的 90% CI。 安慰剂数据汇集在所有小组中进行分析。

图 D：MK-3614 从 0 小时到 24 小时（AUC 0-24 小时）的浓度时间曲线下的面积

在预先指定的时间点收集血样，以确定在第 1 天接受单次每日给药的 D 组参与者中 MK-3614 的 AUC 0-24 小时。AUC 0-24 小时定义为 MK 浓度-时间曲线下的面积-3614 从时间零到 24 小时。 报告的是 AUC 0-24hrs 而不是 AUC 0-inf，因为小组 D 参与者仅在第 1 天接受单次每日给药。