在 HIV 感染患者中通过锌指核酸酶对 CCR5 基因进行基因修饰的自体 T 细胞的 1 期剂量递增研究
在长期抗逆转录病毒治疗期间表现出次优 CD4+ T 细胞增益的 HIV 感染患者中，通过锌指核酸酶 SB-278 在 CCR5 基因处进行基因修饰的自体 T 细胞的 1 期剂量递增单剂量研究
正在进行这项研究，以研究一种可能治疗 HIV 的新方法。 这种试剂被称为“锌指核酸酶”或简称ZFN。 ZFN 是可以删除另一种名为 CCR5 的蛋白质的蛋白质。 某些类型的 HIV（CCR5 嗜性）需要这种 CCR5 蛋白才能进入并感染您的 T 细胞。 T 细胞是人体用来对抗 HIV 的白细胞之一。 其中最重要的称为“CD4 T 细胞”。
有些人出生时 T 细胞上没有 CCR5。 这些人保持健康并且能够抵抗 HIV 感染。 其他人的 T 细胞上的 CCR5 数量较少，他们的 HIV 疾病不那么严重，导致疾病（艾滋病）的速度也较慢。
即使血液中检测不到 HIV 水平，HIV 仍会残留在身体的某些组织中，主要是肠道组织。 HIV 感染包括血液和肠道中的 CD4+ T 细胞。 待研究的新疗法将涉及从含有 CD4+ T 细胞的血液中去除白细胞。 然后，通过从 HIV 进入细胞的 CD4+ T 细胞表面去除 CCR5 基因，ZFN 对提取的 CD4+ T 细胞进行基因改造，使其对 HIV 感染具有抵抗力。 制造额外的转基因细胞，然后重新注入您体内。 研究人员希望这些经过基因改造的细胞能够抵抗 HIV 感染，并能够在您的体内繁殖更多的抗性 CD4+ T 细胞。
实验室研究表明，当用 ZFN 修饰 CD4+ T 细胞时，可以防止 HIV 杀死 CD4+ T 细胞。 根据这些实验室结果，ZFN 有可能在感染 HIV 的人身上发挥作用，并通过让他们的 CD4+ T 细胞存活更长时间来改善他们的免疫系统。
这项研究的目的是找出“锌指”修饰的 CD4+ T 细胞是否可以安全地提供给人类，并找出“锌指”修饰的 T 细胞如何影响 HIV。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90035
- UCLA Center for AIDS Research and Education
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Newport Beach、California、美国、92663
- Orange Coast Medical Group
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San Francisco、California、美国、94115
- Quest Clinical Research
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Connecticut
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Norwalk、Connecticut、美国、06851
- Circle CARE Center, LLC
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Florida
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Orlando、Florida、美国、32803
- Orlando Immunology Center
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Missouri
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St Louis、Missouri、美国、63108
- Central West Clinical Research, Inc.
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New Mexico
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Santa Fe、New Mexico、美国、87505
- Southwest CARE Center
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New York
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New York、New York、美国、10011
- Ricky K Hsu, MD, PC
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Texas
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Houston、Texas、美国、77098
- Gordon Crofoot, MD, PA
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 进入研究前记录的 HIV 感染
- 必须愿意遵守研究规定的评估；包括在研究期间不改变他们的抗逆转录病毒治疗方案（除非有医学指征）。
第 1、2 和 3 组（已完成注册）
队列 5：
- 必须接受过 HAART 治疗，并且至少 1 年内检测不到病毒载量。
- HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL 在研究进入前 60 天内使用超灵敏 HIV-1 PCR 测定法获得。
- CD4+ T 细胞计数 >500 个细胞/mm3
- CCR5 delta-32 突变的杂合子
- 使用稳定的抗逆转录病毒药物（筛选后 4 周内治疗没有变化，并且愿意在结构化治疗中断期间停止当前的抗逆转录病毒治疗
队列 4
- 使用稳定的抗逆转录病毒药物（筛选后 4 周内治疗没有变化，并且愿意在输注后第 8 周继续接受目前的抗逆转录病毒治疗
- CD4+ T 细胞计数 >350 个细胞/mm3。
- 筛选时 HIV-1 >1,000 拷贝/mL，并且对当前的抗病毒治疗无反应（即 经过至少 12 周的稳定、不变的 ARV 治疗后，HIV-RNA 血浆水平 > 1000 拷贝/ml）。
排除标准：
- 急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染
- 活动性或近期（前 6 个月内）定义为 AIDS 的并发症。
- 过去 5 年内的任何癌症或恶性肿瘤，成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或低度（0 或 1）肛门或宫颈发育不良除外。
- 目前诊断为 NYHA 3 级或 4 级 CHF、不受控制的心绞痛或不受控制的心律失常。
- 体格检查的病史或任何表明有出血倾向的特征。
- 筛选前 6 个月内使用过任何 HIV 实验性疫苗的先前治疗，或使用过整合载体的任何先前基因治疗。
- 入组前 30 天内使用慢性皮质类固醇、羟基脲或免疫调节剂（例如，白细胞介素 2、干扰素-α 或γ、粒细胞集落刺激因子等）
- 在最后一次输注 SB-728-T 细胞后的 6 个月内，母乳喂养、怀孕或不愿使用可接受的节育方法。
- 在白细胞去除术前 2 周内服用华法林或任何其他可能影响血小板功能或血液凝固其他方面的药物。
- 积极吸毒或酗酒或依赖
- 进入研究前 30 天内需要全身治疗和/或住院治疗的严重疾病。
- 最近接种疫苗或并发疾病（输注前 5 周内）
- 对研究产品辅料（人血清白蛋白、DMSO 和 Dextran 40）有过敏或超敏反应。
- 目前正在服用马拉维罗或在筛选前 6 个月内接受过马拉维罗的受试者。
仅队列 4：
- 筛选时 HIV-1 RNA >1,000 拷贝/mL，且对当前的抗病毒治疗无反应
- CD4+ T 细胞计数 >350 个细胞/mm3
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 1
3 名受试者将接受 0.5-1.0 的单次输注
x 1010 SB-728-T
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每次输注 5-300 亿个 ZFN 修饰的 CD4+ T 细胞
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实验性的：队列 2
3 名受试者将接受单次输注 2.0 x 1010 SB-728-T
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每次输注 5-300 亿个 ZFN 修饰的 CD4+ T 细胞
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实验性的：队列 3
3 名受试者将接受单次输注 3.0 x 1010 SB-728-T
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每次输注 5-300 亿个 ZFN 修饰的 CD4+ T 细胞
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实验性的：队列 4
多达 4 名 HAART 失败受试者将接受单次静脉输注 0.5 至 3.0 x 1010 SB-728-T
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每次输注 5-300 亿个 ZFN 修饰的 CD4+ T 细胞
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实验性的：队列 5
最多 20 名具有杂合子 CCR5 delta-32 突变的受试者将接受单次静脉输注 0.5 至 3.0 x 1010 SB-728-T。 队列 5 受试者将在输注后 2 个月接受结构化治疗中断，其中他们的抗逆转录病毒治疗将中断 16 周。 HAART 将重新用于 CD4+ 细胞计数降至 <350 个细胞/mm3 和/或 HIV-RNA 在连续三周测量中增加至 >100,000 的受试者。 在 STI 结束时，具有持续可检测病毒载量的受试者将重新接受 HAART。 HIV RNA 水平低于检测限的受试者将停止接受 HAART。 病毒载量检测不到的受试者将停止 HAART，直到检测到 HIV RNA 水平或他们的 CD4 计数在连续三周的每周测量中降至 350 个细胞/mm3 以下。 |
每次输注 5-300 亿个 ZFN 修饰的 CD4+ T 细胞
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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安全性——治疗相关的不良事件
大体时间：第一次输注后 12 个月
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第一次输注后 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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评估 CCR5 ZFN 修饰的自体 T 细胞的长期持久性和活性
大体时间：第一次输注后 12 个月
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第一次输注后 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Winson Tang, M.D.、Sangamo Therapeutics
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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