Étude de phase 1 d'escalade de dose de lymphocytes T autologues génétiquement modifiés au niveau du gène CCR5 par des nucléases à doigt de zinc chez des patients infectés par le VIH
Une escalade de dose de phase 1, étude à dose unique de lymphocytes T autologues génétiquement modifiés au niveau du gène CCR5 par les nucléases à doigt de zinc SB-278 chez des patients infectés par le VIH qui ont présenté des gains de lymphocytes T CD4+ sous-optimaux au cours d'un traitement antirétroviral à long terme
Cette étude de recherche est menée pour étudier une nouvelle façon de traiter éventuellement le VIH. Cet agent est appelé "Zinc Finger Nuclease" ou ZFN en abrégé. Les ZFN sont des protéines qui peuvent supprimer une autre protéine nommée CCR5. Cette protéine CCR5 est nécessaire pour que certains types de VIH (tropique CCR5) pénètrent dans vos lymphocytes T et les infectent. Les lymphocytes T sont l'un des globules blancs utilisés par l'organisme pour combattre le VIH. Les plus importantes d'entre elles sont appelées "cellules T CD4".
Certaines personnes naissent sans CCR5 sur leurs lymphocytes T. Ces personnes restent en bonne santé et résistent à l'infection par le VIH. D'autres personnes ont un faible nombre de CCR5 sur leurs lymphocytes T, et leur maladie à VIH est moins grave et est plus lente à provoquer la maladie (SIDA).
Même en l'absence de taux détectables de VIH dans le sang, le VIH reste dans certains tissus du corps, principalement les tissus intestinaux. Le VIH infecte les lymphocytes T CD4+, y compris dans le sang et les intestins. Le nouveau traitement à l'étude consistera à retirer les globules blancs du sang qui contient des lymphocytes T CD4+. Les cellules T CD4+ extraites sont ensuite génétiquement modifiées par les ZFN pour être résistantes à l'infection par le VIH en supprimant le gène CCR5 de la surface de la cellule T CD4+ où le VIH pénètre dans la cellule. Des cellules génétiquement modifiées supplémentaires sont fabriquées puis réinjectées en vous. Les chercheurs espèrent que ces cellules génétiquement modifiées seront résistantes à l'infection par le VIH et pourront reproduire d'autres lymphocytes T CD4+ résistants dans votre corps.
Des études en laboratoire ont montré que lorsque les lymphocytes T CD4+ sont modifiés avec des ZFN, le VIH est empêché de tuer les lymphocytes T CD4+. Sur la base de ces résultats de laboratoire, il est possible que les ZFN fonctionnent chez les humains infectés par le VIH et améliorent leur système immunitaire en permettant à leurs lymphocytes T CD4+ de survivre plus longtemps.
Le but de cette étude de recherche est de déterminer si les lymphocytes T CD4+ modifiés par « doigt de zinc » peuvent être administrés en toute sécurité aux humains et de découvrir comment les lymphocytes T modifiés par « doigt de zinc » affectent le VIH.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90035
- UCLA Center for AIDS Research and Education
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Newport Beach, California, États-Unis, 92663
- Orange Coast Medical Group
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San Francisco, California, États-Unis, 94115
- Quest Clinical Research
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Connecticut
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Norwalk, Connecticut, États-Unis, 06851
- Circle CARE Center, LLC
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Florida
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Orlando, Florida, États-Unis, 32803
- Orlando Immunology Center
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Missouri
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St Louis, Missouri, États-Unis, 63108
- Central West Clinical Research, Inc.
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New Mexico
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Santa Fe, New Mexico, États-Unis, 87505
- Southwest CARE Center
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10011
- Ricky K Hsu, MD, PC
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77098
- Gordon Crofoot, MD, PA
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Infection à VIH documentée avant l'entrée à l'étude
- Doit être prêt à se conformer aux évaluations mandatées par l'étude ; y compris ne pas modifier leur traitement antirétroviral (sauf indication médicale) pendant la période d'étude.
Cohortes 1, 2 et 3 (inscription terminée)
Cohorte 5 :
- Doit avoir reçu un traitement HAART et avoir eu des charges virales indétectables pendant au moins 1 an.
- ARN du VIH-1 < 50 copies/mL obtenu dans les 60 jours précédant l'entrée dans l'étude réalisée avec un test PCR ultrasensible du VIH-1.
- Numération des lymphocytes T CD4+ > 500 cellules/mm3
- Hétérozygote pour la mutation CCR5 delta-32
- Sous traitement antirétroviral stable (aucun changement de traitement dans les 4 semaines suivant le dépistage et volonté d'arrêter le traitement antirétroviral en cours pendant l'interruption structurée du traitement
Cohorte 4
- Sous traitement antirétroviral stable (aucun changement de traitement dans les 4 semaines suivant le dépistage et volonté de poursuivre le traitement antirétroviral actuel jusqu'à la semaine 8 après la perfusion
- Numération des lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm3.
- VIH-1 > 1 000 copies/mL au moment du dépistage et ne répondant pas au traitement antiviral actuel (c.-à-d. taux plasmatiques d'ARN-VIH > 1000 copies/ml après au moins 12 semaines de traitement ARV stable et inchangé).
Critère d'exclusion:
- Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C
- Complication active ou récente (au cours des 6 mois précédents) définissant le SIDA.
- Tout cancer ou tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité avec succès ou d'une dysplasie anale ou cervicale de bas grade (0 ou 1).
- Diagnostic actuel d'ICC de grade 3 ou 4 de la NYHA, d'angor non contrôlé ou d'arythmies non contrôlées.
- Antécédents ou toute caractéristique à l'examen physique indiquant une diathèse hémorragique.
- Traitement antérieur avec un vaccin expérimental contre le VIH dans les 6 mois précédant le dépistage, ou toute thérapie génique antérieure utilisant un vecteur d'intégration.
- Utilisation chronique de corticostéroïdes, d'hydroxyurée ou d'agents immunomodulateurs (par exemple, interleukine-2, interféron-alpha ou gamma, facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, etc.) dans les 30 jours précédant l'inscription
- Allaitement, enceinte ou refus d'utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant 6 mois après la dernière perfusion de cellules SB-728-T.
- warfarine ou tout autre médicament susceptible d'affecter la fonction plaquettaire ou d'autres aspects de la coagulation sanguine pendant la période de 2 semaines précédant la leucaphérèse.
- Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance
- Maladie grave nécessitant un traitement systémique et / ou une hospitalisation dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
- Vaccination récente ou maladie intercurrente (dans les 5 semaines précédant la perfusion)
- Avoir une allergie ou une hypersensibilité aux excipients du produit d'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40).
- Sujets qui prennent actuellement du maraviroc ou qui ont reçu du maraviroc dans les 6 mois précédant le dépistage.
Cohorte 4 uniquement :
- ARN du VIH-1 > 1 000 copies/mL au dépistage et ne répondant pas au traitement antiviral actuel
- Numération des lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm3
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1
3 Les sujets recevront une seule perfusion de 0,5-1,0
x 1010 SB-728-T
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Chaque perfusion contiendra 5 à 30 milliards de lymphocytes T CD4+ modifiés ZFN
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Expérimental: Cohorte 2
3 sujets recevront une seule perfusion de 2,0 x 1010 SB-728-T
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Chaque perfusion contiendra 5 à 30 milliards de lymphocytes T CD4+ modifiés ZFN
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Expérimental: Cohorte 3
3 sujets recevront une seule perfusion de 3,0 x 1010 SB-728-T
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Chaque perfusion contiendra 5 à 30 milliards de lymphocytes T CD4+ modifiés ZFN
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Expérimental: Cohorte 4
Jusqu'à 4 sujets en échec de HAART recevront une seule perfusion intraveineuse de 0,5 à 3,0 x 1010 SB-728-T
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Chaque perfusion contiendra 5 à 30 milliards de lymphocytes T CD4+ modifiés ZFN
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Expérimental: Cohorte 5
Jusqu'à 20 sujets porteurs d'une mutation hétérozygote CCR5 delta-32 recevront une seule perfusion intraveineuse de 0,5 à 3,0 x 1010 SB-728-T. Les sujets de la cohorte 5 subiront une interruption de traitement structurée 2 mois après la perfusion au cours de laquelle leur traitement antirétroviral sera interrompu pendant 16 semaines. Le HAART sera réinstitué chez les sujets dont le nombre de cellules CD4+ chute à <350 cellules/mm3 et/ou dont l'ARN-VIH augmente à >100 000 lors de trois mesures hebdomadaires consécutives. A la fin de l'IST, les sujets ayant une charge virale détectable soutenue seront réintroduits sous HAART. Les sujets dont les niveaux d'ARN du VIH sont inférieurs à la limite de détection resteront hors HAART. Les sujets ayant une charge virale indétectable resteront hors HAART jusqu'à ce que les niveaux d'ARN du VIH soient détectables ou que leur nombre de CD4 tombe en dessous de 350 cellules/mm3 lors de trois mesures hebdomadaires consécutives. |
Chaque perfusion contiendra 5 à 30 milliards de lymphocytes T CD4+ modifiés ZFN
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Innocuité - Événements indésirables liés au traitement
Délai: 12 mois après la première perfusion
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12 mois après la première perfusion
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Évaluer la persistance à long terme et l'activité des cellules T autologues modifiées par CCR5 ZFN
Délai: 12 mois après la première perfusion
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12 mois après la première perfusion
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Winson Tang, M.D., Sangamo Therapeutics
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies sexuellement transmissibles, virales
- Maladies sexuellement transmissibles
- Infections à lentivirus
- Infections à rétroviridae
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Attributs de la maladie
- Maladies à virus lents
- Infections à VIH
- Infections
- Maladies transmissibles
- Syndrome immunodéficitaire acquis
Autres numéros d'identification d'étude
- SB-728-0902
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