低剂量调理后供体干细胞移植治疗严重系统性硬化症患者

纳入标准：

1. 根据第 1-5 组的以下预后因素，患有美国风湿病学会定义的严重 SSc 且处于致命结局高风险的患者：

   • 第 1 组：具有 1) 两者的患者 a.和 b。以下;和 2) c.、d.中的至少一项。或电子：

     • 一种。皮肤评分 >= 16 的弥漫性皮肤硬皮病（改良 Rodnan 皮肤量表）
     • b.系统性硬化症的持续时间 =< 5 年从第一个非雷诺氏症状发作
     • C。存在 FVC 或 DLCOcorr 间质性肺病 =< 70% 的预测值和肺泡炎证据（异常支气管肺泡灌洗 [BAL] 或高分辨率胸部计算机断层扫描 [CT] 扫描）
     • d.左心室射血分数 (LVEF) < 50% 或心包积液（轻度至中度）或第 2 或第 3 心房（AV）传导阻滞的左心衰竭；非 SSc 继发的心肌疾病必须由心脏病专家排除
     • e.筛选时不活跃的 SSc 相关肾病病史；该标准包括硬皮病高血压肾危象病史
   • 第 2 组：患者将有进行性肺病作为移植的主要指征，其定义为 FVC 或 DLCO 在过去 12 个月内减少 15% 或更多。 此外，如果患者有弥漫性皮肤病史且 FVC 或 DLCOcorr < 70%，或者如果他们有弥漫性皮肤病，则 FVC 和 DLCOcorr >= 70%，则患者的皮肤受累可能少于第 1 组 (mRSS < 16)在研究筛选时疾病（mRSS > 16）；患者还必须有胸部 CT 或 BAL 异常所定义的肺泡炎证据
   • 第 3 组：根据进行性肺部疾病的存在，在先前的自体 HCT 后患有进行性活动性 SSc；这将定义为 FVC 自先前自体移植后减少 10% 或更多，或 DLCO 自先前自体移植以来减少 15% 或更多，此外还有胸部 CT 变化或 BAL 定义的肺泡炎证据；如果患者之前在 SCOT 临床试验中进行过自体 HCT，则他们必须根据定义的研究终点失败，并得到方案主要研究者 (PI) 的批准
   • 第 4 组：符合第 1 组纳入标准但 FVC 或 DLCO < 70% 以上的患者对环磷酰胺有不良事件，阻止其进一步使用（即出血性膀胱炎、WBC 2000 或 ANC < 1000 或血小板计数 < 100,000 的白细胞减少症和其他不良事件）
   • 第 5 组：弥漫性硬皮病，疾病持续时间 =< 2 年，自出现第一个皮肤增厚迹象加上改良的 Rodnan 皮肤评分 >= 25 加上 ESR > 25 mm/1st 小时和/或 Hb < 11 g/dL 不能用其他原因解释比活动性硬皮病。

2. 除非患者的 DLCOcorr 低于 45%，否则患者口服或静脉内环磷酰胺方案必须失败，定义为：

   • IV 环磷酰胺给药 > 6 个月或 IV 总累积剂量为 6 g/m^2，或
   • 无论剂量如何，口服环磷酰胺 > 6 个月，或
   • 口服和静脉注射环磷酰胺联合用药 > 6 个月，与剂量无关
3. 患者必须有一个兄弟姐妹是 a) HLA 相同且 b) 可以作为外周血干细胞移植物的供体放置在移植臂上或无关供体匹配 HLA-A、B、C、DRB1 和DQB1。 没有符合上述标准的 HLA 相同兄弟姐妹或 HLA 匹配无关供体的患者将被置于非移植组

捐赠者：

• 供体必须是患者的 HLA 相同兄弟姐妹或 HLA 匹配的无关供体。
• 如果捐赠者已达到同意年龄，则他们必须完成当地机构审查委员会 (IRB) 的同意程序。
• 捐赠者必须同意 G-CSF 管理和 HSC 收集的白细胞分离术。
• 供体必须有足够的静脉用于白细胞分离术或同意放置中心静脉导管（股骨、锁骨下）。
• 年龄 12-75 岁；儿科捐献者的体重必须 > 50 公斤。

排除标准：

• 有资格参加 NIH 赞助的随机临床试验 (SCOT)
• 在移植期间和 12 个月内或直到移植后停止免疫抑制之前不愿意使用避孕技术的生育男性或女性
• 持续活动性感染的证据
• 怀孕

• 患有肺、心脏、肝或肾功能损害的受试者，这会限制他们接受治疗的能力并危及他们的生存。 这包括但不限于具有以下任何一项的主题：

  • 严重肺功能障碍定义为：

    1. 血红蛋白校正后的 DLCOcorr < 预测值的 30% 或 FVC < 40%；要么
    2. 在没有补充氧气的情况下，O2 饱和度 < 92%；要么
    3. PO2 < 70 mmHg 或 pCO2 > 50 mmHg，无补充氧气

  • 显着不受控制的肺动脉高压定义为：

    1. 超声心动图肺动脉收缩压峰值 > 45 毫米汞柱，右心导管检查肺动脉平均压在静息时超过 32 毫米汞柱或运动时超过 42 毫米汞柱；要么
    2. 纽约心脏协会 (NYHA)/世界卫生组织 (WHO) 对肺动脉高压的分类，III 级或 IV 级
  • 心脏：不受控制的有临床意义的心律失常；重大心脏病的临床证据（NYHA III 级或 IV 级）；超声心动图 LVEF < 40%

  • 显着的肾脏病理，定义为：

    1. 估计 CrCl < 60 mL/min（使用基于实际体重的 Cockcroft-Gault 公式）或血清肌酐 > 2.0 mg/dL 或
    2. 入组时活跃的、未经治疗的 SSc 肾危象
  • 活动性肝炎或肝硬化或门静脉周围纤维化的肝活检证据。 总胆红素 > 正常上限的 2.5 倍（与吉尔伯特综合征无关）和/或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) > 4 倍正常上限
  • 高血压控制不佳的患者
  • 预期寿命因自身免疫性疾病以外的疾病严重受限的患者

• 捐赠者：

  • 患者的同卵双胞胎
  • 怀孕（B-HCG 阳性）或哺乳期的女性捐赠者
  • 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性病毒性肝炎（乙型或丙型）
  • 已知对 G-CSF 过敏
  • 目前有严重全身性疾病
  • 不受控制的细菌、病毒或真菌感染（目前正在服药且临床症状进展）
  • 接受实验性治疗或研究药物的捐赠者
  • 患有除治疗过的基底细胞癌或宫颈原位癌以外的其他癌症的捐赠者；以治愈为目的治疗的癌症 > 2 年前将由协议主席或医疗监督员逐案审查