Kondicionování nízkou dávkou následované transplantací dárcovských kmenových buněk při léčbě pacientů s těžkou systémovou sklerózou

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s těžkým SSc podle definice American College of Rheumatology a s vysokým rizikem smrtelného výsledku na základě následujících prognostických faktorů ze skupin 1-5:

   • Skupina 1: Pacienti s 1) oběma a. a b. níže; a 2) alespoň jeden z c.,d. Ruda:

     • A. Difuzní kožní sklerodermie s kožním skóre >= 16 (upravená Rodnanova kožní stupnice)
     • b. Trvání systémové sklerózy =< 5 let od nástupu prvního non-Raynaudova symptomu
     • C. Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění s FVC nebo DLCOcorr =< 70 % předpokládané a prokázané alveolitidy (abnormální bronchoalveolární laváž [BAL] nebo skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku s vysokým rozlišením [CT])
     • d. Selhání levého srdce s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % nebo perikardiální výpotek (mírný až střední) nebo blokáda 2. nebo 3. síňové komory (AV); Onemocnění myokardu, které není sekundární k SSc, musí vyloučit kardiolog
     • E. Anamnéza renálního onemocnění souvisejícího se SSc, které není aktivní v době screeningu; Toto kritérium zahrnuje anamnézu sklerodermie a hypertenzní renální krize
   • Skupina 2: Pacienti budou mít progresivní plicní onemocnění jako primární indikaci k transplantaci, jak je definováno snížením FVC nebo DLCO o 15 procent nebo více za předchozích 12 měsíců. Kromě toho mohou mít pacienti buď menší postižení kůže než skupina 1 (mRSS < 16), pokud mají v anamnéze difuzní kožní onemocnění a FVC nebo DLCOcorr je < 70 % nebo FVC i DLCOcorr >= 70 %, pokud mají difuzní kožní onemocnění (mRSS > 16) při screeningu pro studii; Pacienti musí mít také známky alveolitidy definované abnormálním CT hrudníku nebo BAL
   • Skupina 3: Mít progresivní aktivní SSc po předchozí autologní HCT na základě přítomnosti progresivního plicního onemocnění; To bude definováno snížením FVC od předchozí autologní transplantace o 10 procent nebo více nebo DLCO od předchozí autologní transplantace o 15 procent nebo více navíc k průkazu alveolitidy, jak je definováno změnami CT hrudníku nebo BAL; Pokud měli pacienti předchozí autologní HCT v klinické studii SCOT, museli selhat na základě definovaných koncových bodů studie a být schváleni hlavním zkoušejícím protokolu (PI).
   • Skupina 4: Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení do skupiny 1, ale mají FVC nebo DLCO < 70 % plus, měli nežádoucí účinek na cyklofosfamid bránící jeho dalšímu použití (tj. hemoragická cystitida, leukopenie s WBC, 2000 nebo ANC < 1000 nebo počet krevních destiček < 100 000 a další nežádoucí účinky)
   • Skupina 5: Difuzní sklerodermie s trváním onemocnění =< 2 roky od rozvoje prvních známek ztluštění kůže plus modifikované Rodnanovo kožní skóre >= 25 plus ESR > 25 mm/1 hodina a/nebo Hb < 11 g/dl nevysvětlitelné jinými příčinami než aktivní sklerodermie.

2. Pokud pacienti nemají DLCOcorr nižší než 45 %, musí u pacientů selhat buď perorální nebo intravenózní režim cyklofosfamidu definovaný jako:

   • IV podávání cyklofosfamidu po dobu > 6 měsíců nebo celková kumulativní IV dávka 6 g/m^2, popř.
   • perorální podávání cyklofosfamidu po dobu > 6 měsíců bez ohledu na dávku, popř
   • kombinace perorálního a IV cyklofosfamidu po dobu > 6 měsíců nezávisle na dávce
3. Pacient musí mít sourozence, který je a) HLA-identický ab) může sloužit jako dárce štěpu kmenových buněk z periferní krve, který má být umístěn na transplantační rameno, nebo nepříbuzný dárce odpovídající na HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1. Pacienti bez HLA-identického sourozence nebo HLA-shodného nepříbuzného dárce, kteří splňují výše uvedená kritéria, budou umístěni do netransplantačního ramene

DÁRCE:

• Dárcem musí být HLA-identický sourozenec pacienta nebo HLA-shodný nepříbuzný dárce.
• Pokud dárce dosáhl věku souhlasu, musí absolvovat proces souhlasu místní institucionální kontrolní komise (IRB).
• Dárce musí souhlasit s podáním G-CSF a leukaferézou pro odběr HSC.
• Dárce musí mít adekvátní žíly pro leukaferézu nebo souhlasit s umístěním centrálního žilního katétru (femorálního, podklíčkového).
• Věk 12-75 let; Pediatričtí dárci musí mít tělesnou hmotnost > 50 kg.

Kritéria vyloučení:

• Vhodné pro randomizovanou klinickou studii sponzorovanou NIH (SCOT)
• Plodní muži nebo ženy, kteří nejsou ochotni používat antikoncepční techniky během a po dobu 12 měsíců nebo do ukončení imunosuprese po transplantaci
• Důkaz probíhající aktivní infekce
• Těhotenství

• Subjekty s poškozením plic, srdce, jater nebo ledvin, které by omezilo jejich schopnost přijímat terapii a ohrozilo jejich přežití. To zahrnuje, ale není omezeno na, subjekty s některým z následujících:

  • Těžká plicní dysfunkce definovaná jako:

    1. DLCOcorr korigovaný na hemoglobin < 30 % nebo FVC < 40 % předpokládané hodnoty; nebo
    2. saturace O2 < 92 % v klidu bez doplňkového kyslíku; nebo
    3. PO2 < 70 mmHg nebo pCO2 > 50 mmHg bez doplňkového kyslíku

  • Významná nekontrolovaná plicní hypertenze definovaná jako:

    1. Maximální systolický tlak v plicnici > 45 mmHg podle echokardiogramu a střední tlak v plicnici při katetrizaci pravého srdce přesahující 32 mmHg v klidu nebo 42 mmHg během zátěže; nebo
    2. Klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) / Světové zdravotnické organizace (WHO) pro plicní hypertenzi, třída III nebo IV
  • Srdeční: Nekontrolované klinicky významné arytmie; klinický důkaz významného srdečního onemocnění (třída III nebo IV NYHA); LVEF < 40 % podle echokardiogramu

  • Významná renální patologie, definovaná jako:

    1. Odhadovaný CrCl < 60 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce založeného na skutečné tělesné hmotnosti) nebo sérový kreatinin > 2,0 mg/dl NEBO
    2. Aktivní, neléčená renální krize SSc v době zařazení
  • Aktivní hepatitida nebo jaterní biopsie důkaz cirhózy nebo periportální fibrózy. Celkový bilirubin > 2,5 x horní hranice normy (a nesouvisí s Gilbertovým syndromem) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) > 4 x horní hranice normy
  • Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí
  • Pacienti, jejichž délka života je výrazně omezena jinou nemocí než autoimunitní

• DÁRCE:

  • Identické dvojče pacienta
  • Dárkyně, které jsou těhotné (pozitivní B-HCG) nebo kojí
  • Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virovou hepatitidou (B nebo C)
  • Známá alergie na G-CSF
  • Současné závažné systémové onemocnění
  • Nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce (v současné době užíváte léky a progrese klinických příznaků)
  • Dárci, kteří dostávají experimentální terapii nebo zkoumané látky
  • Dárci s jinou rakovinou než léčeným bazaliomem nebo karcinomem in situ děložního čípku; Rakovina léčená s léčebným záměrem > 2 roky předtím bude přezkoumána případ od případu předsedou protokolu nebo lékařským monitorem