Condicionamento de baixa dose seguido de transplante de células-tronco de doadores no tratamento de pacientes com esclerose sistêmica grave

Critério de inclusão:

1. Pacientes com ES grave conforme definido pelo American College of Rheumatology e com alto risco de desfecho fatal com base nos seguintes fatores prognósticos dos grupos 1-5:

   • Grupo 1: Pacientes com 1) ambos a. e B. abaixo de; e 2) pelo menos um de c., d. ou e:

     • uma. Esclerodermia cutânea difusa com escore de pele >= 16 (escala de pele de Rodnan modificada)
     • b. Duração da esclerose sistêmica = < 5 anos desde o início do primeiro sintoma não-Raynaud
     • c. Presença de doença pulmonar intersticial com CVF ou DLCOcorr = < 70% do previsto e evidência de alveolite (lavado broncoalveolar anormal [LBA] ou tomografia computadorizada de tórax de alta resolução [TC])
     • d. Insuficiência cardíaca esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% ou derrame pericárdico (leve a moderado) ou 2º ou 3º bloqueio átrio-ventricular (AV); Doença miocárdica não secundária à ES deve ser excluída pelo cardiologista
     • e. História de doença renal relacionada à ES que não está ativa no momento da triagem; História de crise renal hipertensiva esclerodérmica está incluída neste critério
   • Grupo 2: Os pacientes terão doença pulmonar progressiva como indicação primária para transplante, definida por uma diminuição na CVF ou DLCO em 15% ou mais no período de 12 meses anterior. Além disso, os pacientes podem ter menos envolvimento cutâneo do que o grupo 1 (mRSS < 16) se tiverem história de doença cutânea difusa e CVF ou DLCOcorr < 70% ou CVF e DLCOcorr >= 70% se tiverem doença cutânea difusa doença (mRSS > 16) na triagem para o estudo; Os pacientes também devem ter evidências de alveolite, conforme definido por TC de tórax anormal ou LBA
   • Grupo 3: Têm ES ativa progressiva após HCT autólogo prévio com base na presença de doença pulmonar progressiva; Isso será definido por uma diminuição na CVF desde o transplante autólogo anterior em 10 por cento ou mais, ou DLCO desde o transplante autólogo anterior em 15 por cento ou mais, além da evidência de alveolite definida por alterações na TC de tórax ou LBA; Se os pacientes tiveram HCT autólogo anterior no estudo clínico SCOT, eles devem ter falhado com base nos endpoints definidos do estudo e ser aprovados pelo investigador principal (PI) do protocolo
   • Grupo 4: Pacientes que atendem aos critérios de inclusão do grupo 1, mas têm CVF ou DLCO < 70% mais tiveram um evento adverso à ciclofosfamida que impediu seu uso adicional (ou seja, cistite hemorrágica, leucopenia com WBC, 2.000 ou ANC < 1.000 ou contagem de plaquetas < 100.000 e outros eventos adversos)
   • Grupo 5: Esclerodermia difusa com duração da doença =< 2 anos desde o desenvolvimento do primeiro sinal de espessamento da pele mais escore cutâneo de Rodnan modificado >= 25 mais ESR > 25 mm/1ª hora e/ou Hb < 11 g/dL não explicado por outras causas do que a esclerodermia ativa.

2. A menos que os pacientes tenham um DLCOcorr inferior a 45%, os pacientes devem ter falhado no regime de ciclofosfamida oral ou intravenosa definido como:

   • Administração IV de ciclofosfamida por > 6 meses ou uma dose IV cumulativa total de 6 g/m^2, ou
   • administração oral de ciclofosfamida por > 6 meses, independentemente da dose, ou
   • combinação de ciclofosfamida oral e IV por > 6 meses independente da dose
3. O paciente deve ter um irmão que seja a) HLA idêntico e b) que possa servir como doador de um enxerto de células-tronco do sangue periférico a ser colocado no braço do transplante ou um doador não aparentado compatível com HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. Pacientes sem um irmão HLA idêntico ou um doador não aparentado HLA compatível que atenda aos critérios acima serão colocados no braço sem transplante

DOADOR:

• O doador deve ser um irmão HLA idêntico do paciente ou um doador não aparentado HLA compatível.
• Se o doador atingiu a idade de consentimento, ele deve ter concluído o processo de consentimento do conselho institucional de revisão (IRB) local.
• O doador deve consentir com a administração de G-CSF e com a leucaférese para coleta de HSC.
• O doador deve ter veias adequadas para leucaférese ou concordar com a colocação de cateter venoso central (femoral, subclávia).
• Idade 12-75 anos; Os doadores pediátricos devem ter peso corporal > 50 kg.

Critério de exclusão:

• Elegível para o ensaio clínico randomizado patrocinado pelo NIH (SCOT)
• Homens ou mulheres férteis que não desejam usar técnicas contraceptivas durante e por 12 meses ou até que a imunossupressão seja descontinuada após o transplante
• Evidência de infecção ativa em curso
• Gravidez

• Indivíduos com comprometimento pulmonar, cardíaco, hepático ou renal que limite sua capacidade de receber terapia e comprometa sua sobrevivência. Isso inclui, mas não está restrito a, assuntos com qualquer um dos seguintes:

  • Disfunção pulmonar grave definida como:

    1. DLCOcorr corrigida para hemoglobina < 30% ou CVF < 40% do previsto; ou
    2. saturação de O2 < 92% em repouso sem oxigênio suplementar; ou
    3. PO2 < 70 mmHg ou pCO2 > 50 mmHg sem oxigênio suplementar

  • Hipertensão pulmonar não controlada significativa definida como:

    1. Pressão sistólica de pico da artéria pulmonar > 45 mmHg pelo ecocardiograma e pressão média da artéria pulmonar pelo cateterismo cardíaco direito superior a 32 mmHg em repouso ou 42 mmHg durante o exercício; ou
    2. Classificação da New York Heart Association (NYHA)/Organização Mundial da Saúde (OMS) para hipertensão pulmonar, Classe III ou IV
  • Cardíaco: Arritmias clinicamente significativas não controladas; evidência clínica de doença cardíaca significativa (NYHA Classe III ou IV); FEVE < 40% por ecocardiograma

  • Patologia renal significativa, definida como:

    1. CrCl estimado < 60 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault com base no peso corporal real) ou creatinina sérica > 2,0 mg/dL OU
    2. Crise renal ativa e não tratada com ES no momento da inscrição
  • Hepatite ativa ou evidência de biópsia hepática de cirrose ou fibrose periportal. Bilirrubina total > 2,5 x o limite superior do normal (e não relacionado à síndrome de Gilbert) e/ou Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) > 4 x o limite superior do normal
  • Pacientes com hipertensão mal controlada
  • Pacientes cuja expectativa de vida é severamente limitada por outra doença que não doença autoimune

• DOADOR:

  • Gêmeo idêntico do paciente
  • Doadoras grávidas (B-HCG positivo) ou amamentando
  • Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite viral ativa (B ou C)
  • Alergia conhecida ao G-CSF
  • Doença sistêmica grave atual
  • Infecção bacteriana, viral ou fúngica descontrolada (atualmente tomando medicação e progressão dos sintomas clínicos)
  • Doadores recebendo terapia experimental ou agentes em investigação
  • Doadoras com câncer diferente de células basais tratadas ou carcinoma in situ do colo do útero; O câncer tratado com intenção curativa > 2 anos antes será analisado caso a caso por um Presidente do Protocolo ou Monitor Médico