Низкодозовое кондиционирование с последующей трансплантацией донорских стволовых клеток при лечении пациентов с тяжелым системным склерозом

Критерии включения:

1. Пациенты с тяжелым ССД по определению Американского колледжа ревматологов и с высоким риском летального исхода на основании следующих прогностических факторов из групп 1-5:

   • Группа 1: пациенты с 1) обоими а. и б. ниже; и 2) хотя бы один из c., d. или е:

     • а. Диффузная кожная склеродермия с оценкой кожи >= 16 (модифицированная кожная шкала Роднана)
     • б. Продолжительность системного склероза = < 5 лет с момента появления первого симптома не-Рейно
     • в. Наличие интерстициального заболевания легких с ФЖЕЛ или DLCOcorr = < 70% от должного и признаки альвеолита (аномальный бронхоальвеолярный лаваж [БАЛ] или компьютерная томография грудной клетки высокого разрешения [КТ])
     • д. Левая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или перикардиальным выпотом (легкий-умеренный) или 2-й или 3-й предсердно-желудочковой (АВ) блокадой; Заболевание миокарда, не вторичное по отношению к ССД, должно быть исключено кардиологом.
     • е. Связанное с СС заболевание почек в анамнезе, которое не было активным на момент скрининга; История склеродермического гипертонического почечного криза включена в этот критерий.
   • Группа 2: пациенты будут иметь прогрессирующее заболевание легких как первичное показание для трансплантации, определяемое снижением FVC или DLCO на 15 процентов или более за предыдущий 12-месячный период. Кроме того, у пациентов может быть либо меньшее поражение кожи, чем в группе 1 (mRSS < 16), если у них в анамнезе диффузное кожное заболевание и ФЖЕЛ или DLCOcorr < 70%, или и ФЖЕЛ, и DLCOcorr >= 70%, если у них диффузное кожное заболевание. заболевание (mRSS > 16) при скрининге для исследования; У пациентов также должны быть признаки альвеолита, определяемые патологическими изменениями при КТ грудной клетки или БАЛ.
   • Группа 3: Прогрессирующий активный СС после предшествующей аутологичной ТГСК на основании наличия прогрессирующего заболевания легких; Это будет определяться снижением ФЖЕЛ после предшествующей аутологичной трансплантации на 10 процентов или более или DLCO после предшествующей аутологичной трансплантации на 15 процентов или более в дополнение к признакам альвеолита, определяемому изменениями КТ грудной клетки или БАЛ; Если пациенты ранее проходили аутологичную HCT в клиническом исследовании SCOT, они должны были быть неудачными на основании определенных конечных точек исследования и должны быть одобрены главным исследователем протокола (PI).
   • Группа 4: пациенты, которые соответствуют критериям включения в группу 1, но имеют ФЖЕЛ или DLCO < 70% плюс имели побочные эффекты циклофосфамида, препятствующие его дальнейшему использованию (например, геморрагический цистит, лейкопения с лейкоцитами, 2000 или ANC < 1000 или количество тромбоцитов < 100 000). и другие нежелательные явления)
   • Группа 5: Диффузная склеродермия с длительностью заболевания =< 2 лет с момента появления первых признаков утолщения кожи плюс модифицированная кожная шкала Роднана >= 25 плюс СОЭ > 25 мм/1 час и/или Hb < 11 г/дл, не объясняемая другими причинами чем активная склеродермия.

2. Если у пациентов DLCOcorr не превышает 45%, у пациентов должен быть неэффективен пероральный или внутривенный режим циклофосфамида, определяемый как:

   • Внутривенное введение циклофосфамида в течение > 6 месяцев или общая кумулятивная внутривенная доза 6 г/м^2, или
   • пероральное введение циклофосфамида в течение > 6 месяцев, независимо от дозы, или
   • комбинация перорального и внутривенного циклофосфамида в течение > 6 месяцев независимо от дозы
3. У пациента должен быть родной брат, который а) HLA-идентичный и б) может служить донором трансплантата стволовых клеток периферической крови для размещения на руке трансплантата, или неродственный донор, совместимый по HLA-A, B, C, DRB1 и ДКВ1. Пациенты без HLA-идентичного родного брата или HLA-совместимого неродственного донора, которые соответствуют вышеуказанным критериям, будут помещены в группу без трансплантации.

ДОНОР:

• Донор должен быть HLA-идентичным братом или сестрой пациента или HLA-совместимым неродственным донором.
• Если донор достиг возраста согласия, то он должен пройти процесс получения согласия местного институционального контрольного совета (IRB).
• Донор должен дать согласие на введение Г-КСФ и лейкаферез для сбора ГСК.
• Донор должен иметь достаточные вены для лейкафереза ​​или согласиться на установку центрального венозного катетера (бедренного, подключичного).
• Возраст 12-75 лет; Детские доноры должны иметь массу тела > 50 кг.

Критерий исключения:

• Право на участие в спонсируемом NIH рандомизированном клиническом исследовании (SCOT)
• Фертильные мужчины или женщины, не желающие использовать методы контрацепции в течение и в течение 12 месяцев или до тех пор, пока иммуносупрессия не будет прекращена после трансплантации
• Признаки продолжающейся активной инфекции
• Беременность

• Субъекты с легочной, сердечной, печеночной или почечной недостаточностью, которые ограничивают их способность получать терапию и ставят под угрозу их выживание. Это включает, но не ограничивается, субъектов с любой из следующих:

  • Тяжелая легочная дисфункция определяется как:

    1. Гемоглобин скорректировал DLCOcorr <30% или FVC <40% от ожидаемого; или же
    2. насыщение O2 < 92% в состоянии покоя без дополнительного кислорода; или же
    3. PO2 < 70 мм рт. ст. или pCO2 > 50 мм рт. ст. без дополнительного кислорода

  • Значительная неконтролируемая легочная гипертензия, определяемая как:

    1. Пиковое систолическое давление в легочной артерии > 45 мм рт. ст. по эхокардиограмме и среднее давление в легочной артерии по данным катетеризации правых отделов сердца превышает 32 мм рт. ст. в покое или 42 мм рт. ст. при физической нагрузке; или же
    2. Классификация легочной гипертензии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)/Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) класса III или IV
  • Сердечные: неконтролируемые клинически значимые аритмии; клинические признаки значительного сердечного заболевания (класс III или IV по NYHA); ФВ ЛЖ < 40% по эхокардиограмме

  • Значительная почечная патология, определяемая как:

    1. Расчетный CrCl < 60 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта на основе фактической массы тела) или креатинин сыворотки > 2,0 мг/дл ИЛИ
    2. Активный нелеченный почечный криз ССД на момент включения в исследование
  • Активный гепатит или биопсия печени свидетельствуют о циррозе или перипортальном фиброзе. Общий билирубин > 2,5 раза выше верхней границы нормы (и не связан с синдромом Жильбера) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 4 раза выше верхней границы нормы
  • Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией
  • Пациенты, ожидаемая продолжительность жизни которых сильно ограничена другими заболеваниями, кроме аутоиммунных.

• ДОНОР:

  • Идентичный близнец пациента
  • Женщины-доноры, которые беременны (положительный B-HCG) или кормят грудью
  • Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным вирусным гепатитом (В или С)
  • Известная аллергия на G-CSF
  • Текущее серьезное системное заболевание
  • Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (в настоящее время прием лекарств и прогрессирование клинических симптомов)
  • Доноры, получающие экспериментальную терапию или исследуемые агенты
  • Доноры с раком, отличным от пролеченного базальноклеточного рака или карциномы in situ шейки матки; Рак, леченный с лечебной целью > 2 лет назад, будет рассматриваться в каждом конкретном случае председателем протокола или медицинским наблюдателем.