Low-Dose-Konditionierung gefolgt von Spender-Stammzellentransplantation bei der Behandlung von Patienten mit schwerer systemischer Sklerose

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit schwerem SSc gemäß der Definition des American College of Rheumatology und einem hohen Risiko für einen tödlichen Ausgang, basierend auf den folgenden prognostischen Faktoren aus den Gruppen 1-5:

   • Gruppe 1: Patienten mit 1) sowohl a. und B. unter; und 2) mindestens eines von c., d. oder e:

     • a. Diffuse kutane Sklerodermie mit Hautscore von >= 16 (modifizierte Rodnan-Hautskala)
     • b. Dauer der systemischen Sklerose = < 5 Jahre ab Beginn des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms
     • c. Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung mit FVC oder DLCOcorr = < 70 % des Sollwerts und Anzeichen einer Alveolitis (anormale bronchoalveoläre Lavage [BAL] oder hochauflösende Thorax-Computertomographie [CT])
     • d. Linksherzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder Perikarderguss (leicht bis mäßig) oder 2. oder 3. atrial-ventrikulärer (AV) Block; Eine Myokarderkrankung, die nicht sekundär zu SSc ist, muss von einem Kardiologen ausgeschlossen werden
     • e. Vorgeschichte einer SSc-bedingten Nierenerkrankung, die zum Zeitpunkt des Screenings nicht aktiv ist; Die Vorgeschichte einer hypertensiven Sklerodermie-Nierenkrise ist in diesem Kriterium enthalten
   • Gruppe 2: Patienten haben eine fortschreitende Lungenerkrankung als primäre Indikation für eine Transplantation, definiert durch eine Abnahme der FVC oder DLCO um 15 Prozent oder mehr in den vorangegangenen 12 Monaten. Darüber hinaus können Patienten entweder eine geringere Hautbeteiligung aufweisen als Gruppe 1 (mRSS < 16), wenn sie eine Vorgeschichte mit diffuser Hauterkrankung haben und die FVC oder DLCOcorr < 70 % beträgt, oder sowohl FVC als auch DLCOcorr >= 70 %, wenn sie eine diffuse Hauterkrankung haben Krankheit (mRSS > 16) beim Screening für die Studie; Die Patienten müssen auch Hinweise auf eine Alveolitis haben, wie sie durch abnormales Thorax-CT oder BAL definiert sind
   • Gruppe 3: Fortschreitendes aktives SSc nach vorheriger autologer HCT basierend auf dem Vorhandensein einer fortschreitenden Lungenerkrankung; Dies wird definiert durch eine Abnahme der FVC seit vorheriger autologer Transplantation um 10 Prozent oder mehr oder DLCO seit vorheriger autologer Transplantation um 15 Prozent oder mehr zusätzlich zum Nachweis einer Alveolitis, definiert durch Thorax-CT-Veränderungen oder BAL; Wenn Patienten zuvor eine autologe HCT in der klinischen SCOT-Studie hatten, müssen sie basierend auf den definierten Studienendpunkten fehlgeschlagen und vom Protokoll-Hauptprüfer (PI) genehmigt worden sein.
   • Gruppe 4: Patienten, die die Einschlusskriterien der Gruppe 1 erfüllen, aber einen FVC- oder DLCO-Wert von < 70 % und mehr haben, hatten ein unerwünschtes Ereignis gegenüber Cyclophosphamid, das dessen weitere Anwendung verhinderte (d. h. hämorrhagische Zystitis, Leukopenie mit WBC, 2000 oder ANC < 1000 oder Thrombozytenzahl < 100.000). und andere unerwünschte Ereignisse)
   • Gruppe 5: Diffuse Sklerodermie mit Krankheitsdauer =< 2 Jahre seit Entwicklung des ersten Anzeichens einer Hautverdickung plus modifizierter Rodnan-Haut-Score >= 25 plus BSG > 25 mm/1. Stunde und/oder Hb < 11 g/dL, nicht durch andere Ursachen erklärbar als aktive Sklerodermie.

2. Sofern die Patienten keine DLCOcorr von weniger als 45 % aufweisen, muss bei den Patienten entweder eine orale oder intravenöse Cyclophosphamid-Behandlung versagt haben, definiert als:

   • IV-Cyclophosphamid-Verabreichung für > 6 Monate oder eine kumulative IV-Gesamtdosis von 6 g/m^2, oder
   • Orale Cyclophosphamid-Gabe für > 6 Monate, unabhängig von der Dosis, oder
   • Kombination aus oralem und intravenösem Cyclophosphamid für > 6 Monate, unabhängig von der Dosis
3. Der Patient muss ein Geschwisterkind haben, das a) HLA-identisch ist und b) als Spender eines peripheren Blutstammzelltransplantats dienen könnte, das auf dem Transplantationsarm platziert werden soll, oder ein nicht verwandter Spender, der auf HLA-A, B, C, DRB1 und passt DQB1. Patienten ohne HLA-identische Geschwister oder HLA-übereinstimmende nicht verwandte Spender, die die oben genannten Kriterien erfüllen, werden dem Nicht-Transplantationsarm zugeordnet

SPENDER:

• Der Spender muss ein HLA-identisches Geschwister des Patienten oder ein HLA-passender, nicht verwandter Spender sein.
• Wenn der Spender das Zustimmungsalter erreicht hat, muss er den Zustimmungsprozess des lokalen institutionellen Überprüfungsausschusses (IRB) abgeschlossen haben.
• Der Spender muss der G-CSF-Verabreichung und der Leukapherese zur HSC-Sammlung zustimmen.
• Der Spender muss über ausreichende Venen für die Leukapherese verfügen oder der Platzierung eines zentralen Venenkatheters (femoral, subclavia) zustimmen.
• Alter 12-75 Jahre; Pädiatrische Spender müssen > 50 kg Körpergewicht haben.

Ausschlusskriterien:

• Geeignet für die NIH-gesponserte randomisierte klinische Studie (SCOT)
• Fruchtbare Männer oder Frauen, die nicht bereit sind, Verhütungsmethoden während und für 12 Monate oder bis zum Absetzen der Immunsuppression nach der Transplantation anzuwenden
• Nachweis einer anhaltenden aktiven Infektion
• Schwangerschaft

• Patienten mit Lungen-, Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, die ihre Fähigkeit einschränken würden, eine Therapie zu erhalten, und ihr Überleben beeinträchtigen würden. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Fächer mit einem der folgenden Punkte:

  • Schwere Lungenfunktionsstörung definiert als:

    1. Ein Hämoglobin-korrigierter DLCOcorr < 30 % oder FVC < 40 % des Sollwerts; oder
    2. O2-Sättigung < 92 % in Ruhe ohne zusätzlichen Sauerstoff; oder
    3. PO2 < 70 mmHg oder pCO2 > 50 mmHg ohne zusätzlichen Sauerstoff

  • Signifikante unkontrollierte pulmonale Hypertonie, definiert als:

    1. Systolischer Spitzendruck der Pulmonalarterie > 45 mmHg per Echokardiogramm und mittlerer Pulmonalarteriendruck per Rechtsherzkatheter über 32 mmHg in Ruhe oder 42 mmHg bei Belastung; oder
    2. Klassifikation der New York Heart Association (NYHA)/Weltgesundheitsorganisation (WHO) für pulmonale Hypertonie, Klasse III oder IV
  • Herz: Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien; klinischer Nachweis einer signifikanten Herzerkrankung (NYHA Klasse III oder IV); LVEF < 40 % laut Echokardiogramm

  • Signifikante Nierenpathologie, definiert als:

    1. Geschätzte CrCl < 60 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht) oder Serum-Kreatinin > 2,0 mg/dL ODER
    2. Aktive, unbehandelte SSc-Nierenkrise zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Aktive Hepatitis oder Leberbiopsie mit Hinweis auf Zirrhose oder periportale Fibrose. Gesamtbilirubin > 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (und steht nicht im Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 4 x die Obergrenze des Normalwerts
  • Patienten mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck
  • Patienten, deren Lebenserwartung durch andere Krankheiten als Autoimmunerkrankungen stark eingeschränkt ist

• SPENDER:

  • Eineiiger Zwilling des Patienten
  • Spenderinnen, die schwanger sind (positives B-HCG) oder stillen
  • Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktiver Virushepatitis (B oder C)
  • Bekannte Allergie gegen G-CSF
  • Aktuelle schwere systemische Erkrankung
  • Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion (aktuelle Einnahme von Medikamenten und Fortschreiten der klinischen Symptome)
  • Spender, die eine experimentelle Therapie oder Prüfsubstanzen erhalten
  • Spender mit anderem Krebs als behandeltem Basalzell- oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses; Krebs, der vor > 2 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, wird von Fall zu Fall von einem Protokollvorsitzenden oder medizinischen Monitor überprüft