Lavdosekondisjonering etterfulgt av donorstamcelletransplantasjon ved behandling av pasienter med alvorlig systemisk sklerose

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med alvorlig SSc som definert av American College of Rheumatology og med høy risiko for et dødelig utfall basert på følgende prognostiske faktorer fra gruppe 1-5:

   • Gruppe 1: Pasienter med 1) både a. og b. under; og 2) minst én av c., d. eller e:

     • en. Diffus kutan sklerodermi med hudskår på >= 16 (modifisert Rodnan hudskala)
     • b. Varighet av systemisk sklerose =< 5 år fra begynnelsen av første ikke-Raynauds symptom
     • c. Tilstedeværelse av interstitiell lungesykdom med FVC eller DLCOcorr =< 70 % av forutsagt og tegn på alveolitt (unormal bronkoalveolær lavage [BAL] eller høyoppløselig brysttomografi [CT]-skanning)
     • d. Venstre hjertesvikt med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % eller perikardiell effusjon (mild-moderat) eller 2. eller 3. atrial-ventrikulær (AV) blokkering; Myokardsykdom som ikke er sekundær til SSc må utelukkes av kardiolog
     • e. Anamnese med SSc-relatert nyresykdom som ikke er aktiv på tidspunktet for screening; Historie med sklerodermi hypertensiv nyrekrise er inkludert i dette kriteriet
   • Gruppe 2: Pasienter vil ha progressiv lungesykdom som den primære indikasjonen for transplantasjon, definert ved en reduksjon i FVC eller DLCO med 15 prosent eller mer i den forrige 12-månedersperioden. I tillegg kan pasienter enten ha mindre hudinvolvering enn gruppe 1 (mRSS < 16) hvis de har en historie med diffus kutan sykdom og FVC eller DLCOcorr er < 70 % eller både FVC og DLCOcorr >= 70 % hvis de har diffus kutan sykdom sykdom (mRSS > 16) ved screening for studien; Pasienter må også ha tegn på alveolitt som definert ved unormal bryst-CT eller BAL
   • Gruppe 3: Ha progressiv aktiv SSc etter tidligere autolog HCT basert på tilstedeværelse av progressiv lungesykdom; Dette vil bli definert av en reduksjon i FVC siden tidligere autolog transplantasjon med 10 prosent eller mer, eller DLCO siden tidligere autolog transplantasjon med 15 prosent eller mer i tillegg til tegn på alveolitt som definert av bryst-CT-endringer eller BAL; Hvis pasienter hadde tidligere autolog HCT i den kliniske SCOT-studien, må de ha mislyktes basert på de definerte studiens endepunkt og være godkjent av protokollens hovedforsker (PI)
   • Gruppe 4: Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene for gruppe 1, men som har FVC eller DLCO < 70 % pluss, har hatt en bivirkning til cyklofosfamid som forhindrer videre bruk (dvs. hemorragisk blærebetennelse, leukopeni med WBC, 2000 eller ANC < 1000 eller blodplateantall < 100 000 og andre uønskede hendelser)
   • Gruppe 5: Diffus sklerodermi med sykdomsvarighet =< 2 år siden utvikling av første tegn på hudfortykning pluss modifisert Rodnan hudscore >= 25 pluss ESR > 25 mm/1. time og/eller Hb < 11 g/dL ikke forklart av andre årsaker enn aktiv sklerodermi.

2. Med mindre pasienter har en DLCOcorr mindre enn 45 %, må pasienter ha mislyktes enten oralt eller intravenøst ​​cyklofosfamidregime definert som:

   • IV cyklofosfamidadministrasjon i > 6 måneder eller en total kumulativ IV-dose på 6 g/m^2, eller
   • oral cyklofosfamidadministrasjon i > 6 måneder uavhengig av dose, eller
   • kombinasjon av oral og IV cyklofosfamid i > 6 måneder uavhengig av dose
3. Pasienten må ha et søsken som er a) HLA-identisk og b) kan tjene som donor av et perifert blodstamcelletransplantat som skal plasseres på transplantasjonsarmen eller en ubeslektet donor matchet ved HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1. Pasienter uten et HLA-identisk søsken eller en HLA-matchet urelatert donor som oppfyller kriteriene ovenfor, vil bli plassert på den ikke-transplanterte armen

DONOR:

• Donoren må være et HLA-identisk søsken til pasienten eller en HLA-matchet urelatert donor.
• Hvis giveren har nådd samtykkealderen, må de ha fullført den lokale institusjonelle vurderingskomiteen (IRB) samtykkeprosessen.
• Donor må samtykke til G-CSF-administrasjon og leukaferese for HSC-innsamling.
• Donor må ha tilstrekkelige årer for leukaferese eller samtykke til plassering av sentralt venekateter (femoral, subclavian).
• Alder 12-75 år; Pediatriske donorer må veie > 50 kg kroppsvekt.

Ekskluderingskriterier:

• Kvalifisert for den NIH-sponsede randomiserte kliniske studien (SCOT)
• Fertile menn eller kvinner som ikke er villige til å bruke prevensjonsteknikker under og i 12 måneder eller inntil immunsuppresjon avbrytes etter transplantasjon
• Bevis på pågående aktiv infeksjon
• Svangerskap

• Personer med lunge-, hjerte-, lever- eller nyresvikt som ville begrense deres evne til å motta terapi og kompromittere deres overlevelse. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, emner med noen av følgende:

  • Alvorlig lungedysfunksjon definert som:

    1. En hemoglobinkorrigert DLCOcorr < 30 % eller FVC < 40 % av forventet; eller
    2. O2-metning < 92 % i hvile uten ekstra oksygen; eller
    3. PO2 < 70 mmHg eller pCO2 > 50 mmHg uten ekstra oksygen

  • Betydelig ukontrollert pulmonal hypertensjon definert som:

    1. Topp systolisk trykk i lungearterien > 45 mmHg ved ekkokardiogram og gjennomsnittlig pulmonalarterietrykk ved kateterisering av høyre hjerte over 32 mmHg i hvile eller 42 mm Hg under trening; eller
    2. New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization (WHO) klassifisering for pulmonal hypertensjon, klasse III eller IV
  • Hjerte: Ukontrollerte klinisk signifikante arytmier; kliniske bevis på signifikant hjertesykdom (NYHA klasse III eller IV); LVEF < 40 % ved ekkokardiogram

  • Betydelig nyrepatologi, definert som:

    1. Estimert CrCl < 60 mL/min (ved bruk av Cockcroft-Gault formel basert på faktisk kroppsvekt) eller serumkreatinin > 2,0 mg/dL ELLER
    2. Aktiv, ubehandlet SSc nyrekrise ved påmelding
  • Aktiv hepatitt eller leverbiopsi bevis på cirrhose eller periportal fibrose. Total bilirubin > 2,5 x øvre normalgrense (og ikke relatert til Gilberts syndrom) og/eller alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 4 x øvre normalgrense
  • Pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon
  • Pasienter hvis forventet levealder er sterkt begrenset av annen sykdom enn autoimmun sykdom

• DONOR:

  • Identisk tvilling av pasient
  • Kvinnelige donorer som er gravide (positiv B-HCG) eller ammer
  • Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv viral hepatitt (B eller C)
  • Kjent allergi mot G-CSF
  • Nåværende alvorlig systemisk sykdom
  • Ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon (bruker for tiden medisiner og progresjon av kliniske symptomer)
  • Donorer som mottar eksperimentell terapi eller undersøkelsesmidler
  • Donorer med annen kreft enn behandlet basalcelle eller karsinom in situ av livmorhalsen; Kreft behandlet med kurativ hensikt > 2 år tidligere vil bli vurdert fra sak til sak av en protokollleder eller medisinsk monitor