Conditionnement à faible dose suivi d'une greffe de cellules souches de donneur dans le traitement de patients atteints de sclérodermie systémique sévère

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de ScS sévère tel que défini par l'American College of Rheumatology et à haut risque d'issue fatale sur la base des facteurs pronostiques suivants des groupes 1 à 5 :

   • Groupe 1 : Patients avec 1) à la fois a. et B. sous; et 2) au moins l'un de c., d. ou e :

     • une. Sclérodermie cutanée diffuse avec score cutané >= 16 (échelle cutanée de Rodnan modifiée)
     • b. Durée de la sclérodermie systémique =< 5 ans à partir du début du premier symptôme non Raynaud
     • c. Présence d'une maladie pulmonaire interstitielle avec CVF ou DLCOcorr = < 70 % de la valeur prédite et signes d'alvéolite (lavage bronchoalvéolaire anormal [LBA] ou tomodensitométrie thoracique [TDM] à haute résolution)
     • ré. Insuffisance cardiaque gauche avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou épanchement péricardique (léger à modéré) ou 2e ou 3e bloc auriculo-ventriculaire (AV) ; Une maladie myocardique non secondaire à la ScS doit être exclue par un cardiologue
     • e. Antécédents de maladie rénale liée à la ScS qui n'est pas active au moment du dépistage ; Les antécédents de crise rénale hypertensive sclérodermique sont inclus dans ce critère
   • Groupe 2 : Les patients auront une maladie pulmonaire progressive comme principale indication de greffe, définie par une diminution de la CVF ou de la DLCO de 15 % ou plus au cours de la période de 12 mois précédente. De plus, les patients peuvent avoir soit moins d'atteinte cutanée que le groupe 1 (mRSS < 16) s'ils ont des antécédents de maladie cutanée diffuse et que la CVF ou la DLCOcorr est < 70 % ou à la fois la CVF et la DLCOcorr >= 70 % s'ils ont une atteinte cutanée diffuse. maladie (mRSS > 16) lors de la sélection pour l'étude ; Les patients doivent également présenter des signes d'alvéolite tels que définis par un CT thoracique anormal ou un BAL
   • Groupe 3 : Avoir une SSc active progressive après un HCT autologue antérieur basé sur la présence d'une maladie pulmonaire progressive ; Cela sera défini par une diminution de la CVF depuis la greffe autologue antérieure de 10 % ou plus, ou de la DLCO depuis la greffe autologue antérieure de 15 % ou plus en plus des signes d'alvéolite tels que définis par les modifications du scanner thoracique ou le BAL ; Si les patients avaient déjà eu un HCT autologue lors de l'essai clinique SCOT, ils doivent avoir échoué sur la base des critères d'évaluation définis de l'étude et être approuvés par l'investigateur principal (PI) du protocole
   • Groupe 4 : Patients qui répondent aux critères d'inclusion du groupe 1 mais qui ont une CVF ou une DLCO < 70 % et qui ont eu un événement indésirable lié au cyclophosphamide empêchant son utilisation ultérieure (c. et autres événements indésirables)
   • Groupe 5 : Sclérodermie diffuse avec durée de la maladie =< 2 ans depuis le développement du premier signe d'épaississement cutané plus score cutané de Rodnan modifié >= 25 plus VS > 25 mm/1ère heure et/ou Hb < 11 g/dL non expliquée par d'autres causes que la sclérodermie active.

2. À moins que les patients n'aient une DLCOcorr inférieure à 45 %, les patients doivent avoir échoué au régime de cyclophosphamide oral ou intraveineux défini comme :

   • Administration IV de cyclophosphamide pendant > 6 mois ou dose IV cumulée totale de 6 g/m^2, ou
   • administration orale de cyclophosphamide pendant > 6 mois quelle que soit la dose, ou
   • association de cyclophosphamide oral et IV pendant > 6 mois indépendamment de la dose
3. Le patient doit avoir un frère ou une sœur qui est a) identique au HLA et b) pourrait servir de donneur d'une greffe de cellules souches du sang périphérique à placer sur le bras de greffe ou un donneur non apparenté compatible aux HLA-A, B, C, DRB1 et DQB1. Les patients sans frère ou sœur HLA identique ou donneur non apparenté HLA compatible qui répondent aux critères ci-dessus seront placés dans le bras sans greffe

DONNEUR:

• Le donneur doit être un frère ou une sœur HLA identique du patient ou un donneur non apparenté HLA compatible.
• Si le donateur a atteint l'âge de l'assentiment, il doit avoir terminé le processus d'assentiment du comité d'examen institutionnel local (IRB).
• Le donneur doit consentir à l'administration du G-CSF et à la leucaphérèse pour le prélèvement des HSC.
• Le donneur doit avoir des veines adéquates pour la leucaphérèse ou accepter la mise en place d'un cathéter veineux central (fémoral, sous-clavier).
• Âge 12-75 ans; Les donneurs pédiatriques doivent peser > 50 kg de poids corporel.

Critère d'exclusion:

• Éligible pour l'essai clinique randomisé (SCOT) parrainé par les NIH
• Hommes ou femmes fertiles refusant d'utiliser des techniques contraceptives pendant et pendant 12 mois ou jusqu'à ce que l'immunosuppression soit interrompue après la transplantation
• Preuve d'une infection active en cours
• Grossesse

• Sujets présentant une insuffisance pulmonaire, cardiaque, hépatique ou rénale qui limiterait leur capacité à recevoir un traitement et compromettrait leur survie. Cela inclut, mais sans s'y limiter, les sujets présentant l'un des éléments suivants :

  • Dysfonctionnement pulmonaire sévère défini comme :

    1. Une DLCOcorr corrigée en fonction de l'hémoglobine < 30 % ou CVF < 40 % de la valeur prédite ; ou alors
    2. Saturation en O2 < 92 % au repos sans oxygène supplémentaire ; ou alors
    3. PO2 < 70 mmHg ou pCO2 > 50 mmHg sans oxygène supplémentaire

  • Hypertension pulmonaire significative non contrôlée définie comme :

    1. Pression systolique maximale de l'artère pulmonaire > 45 mmHg par échocardiogramme et pression artérielle pulmonaire moyenne par cathétérisme cardiaque droit supérieure à 32 mmHg au repos ou 42 mmHg à l'effort ; ou alors
    2. Classification de la New York Heart Association (NYHA)/Organisation mondiale de la santé (OMS) pour l'hypertension pulmonaire, classe III ou IV
  • Cardiaque : arythmies cliniquement significatives non contrôlées ; preuve clinique d'une maladie cardiaque importante (classe NYHA III ou IV); FEVG < 40 % par échocardiogramme

  • Pathologie rénale importante, définie comme :

    1. ClCr estimée < 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault basée sur le poids corporel réel) ou créatinine sérique > 2,0 mg/dL OU
    2. Crise rénale SSc active et non traitée au moment de l'inscription
  • Hépatite active ou preuve de biopsie hépatique de cirrhose ou de fibrose périportale. Bilirubine totale > 2,5 x la limite supérieure de la normale (et non liée au syndrome de Gilbert) et/ou Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) > 4 x la limite supérieure de la normale
  • Patients avec une hypertension mal contrôlée
  • Patients dont l'espérance de vie est sévèrement limitée par une maladie autre qu'une maladie auto-immune

• DONNEUR:

  • Jumeau identique du patient
  • Donneuses enceintes (B-HCG positif) ou allaitantes
  • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite virale active (B ou C)
  • Allergie connue au G-CSF
  • Maladie systémique grave actuelle
  • Infection bactérienne, virale ou fongique non contrôlée (prise actuelle de médicaments et progression des symptômes cliniques)
  • Donneurs recevant une thérapie expérimentale ou des agents expérimentaux
  • Donneurs atteints d'un cancer autre qu'un cancer basocellulaire traité ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ; Un cancer traité avec une intention curative > 2 ans auparavant sera examiné au cas par cas par un responsable du protocole ou un moniteur médical