Lage dosis conditionering gevolgd door donorstamceltransplantatie bij de behandeling van patiënten met ernstige systemische sclerose

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met ernstige SSc zoals gedefinieerd door het American College of Rheumatology en met een hoog risico op een fatale afloop op basis van de volgende prognostische factoren uit groep 1-5:

   • Groep 1: Patiënten met 1) beide a. en B. onderstaand; en 2) ten minste één van c., d. of e:

     • a. Diffuse cutane sclerodermie met huidscore van >= 16 (gemodificeerde Rodnan-huidschaal)
     • b. Duur van systemische sclerose =< 5 jaar vanaf het begin van het eerste niet-Raynaud-symptoom
     • c. Aanwezigheid van interstitiële longziekte met FVC of DLCOcorr =< 70% van voorspeld en bewijs van alveolitis (abnormale bronchoalveolaire lavage [BAL] of hoge resolutie thoraxcomputertomografie [CT]-scan)
     • d. Linkerhartfalen met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% of pericardiale effusie (licht tot matig) of 2e of 3e atriaal-ventriculair (AV) blok; Een myocardaandoening die niet secundair is aan SSc, moet worden uitgesloten door een cardioloog
     • e. Geschiedenis van SSc-gerelateerde nierziekte die niet actief is op het moment van screening; Geschiedenis van sclerodermie hypertensieve niercrisis is opgenomen in dit criterium
   • Groep 2: Patiënten zullen progressieve longziekte hebben als primaire indicatie voor transplantatie, zoals gedefinieerd door een afname van de FVC of DLCO met 15 procent of meer in de voorgaande periode van 12 maanden. Bovendien kunnen patiënten minder huidbetrokkenheid hebben dan groep 1 (mRSS < 16) als ze een voorgeschiedenis hebben van diffuse huidziekte en de FVC of DLCOcorr < 70% is, of zowel FVC als DLCOcorr >= 70% als ze diffuse huidaandoening hebben. ziekte (mRSS > 16) bij screening voor de studie; Patiënten moeten ook aanwijzingen hebben voor alveolitis zoals gedefinieerd door abnormale thorax-CT of BAL
   • Groep 3: heb progressieve actieve SSc na eerdere autologe HCT op basis van de aanwezigheid van progressieve longziekte; Dit wordt gedefinieerd door een afname van de FVC sinds eerdere autologe transplantatie met 10 procent of meer, of DLCO sinds eerdere autologe transplantatie met 15 procent of meer naast bewijs van alveolitis zoals gedefinieerd door CT-veranderingen op de borst of BAL; Als patiënten eerder autologe HCT hadden in de klinische SCOT-studie, moeten ze gefaald hebben op basis van de gedefinieerde onderzoekseindpunten en goedgekeurd zijn door de hoofdonderzoeker van het protocol (PI).
   • Groep 4: Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van groep 1, maar een FVC of DLCO < 70% plus hebben, hebben een bijwerking gehad van cyclofosfamide waardoor het verdere gebruik ervan verhinderd is (d.w.z. hemorragische cystitis, leukopenie met WBC, 2000 of ANC < 1000 of aantal bloedplaatjes < 100.000 en andere bijwerkingen)
   • Groep 5: Diffuse sclerodermie met ziekteduur =< 2 jaar sinds de ontwikkeling van het eerste teken van huidverdikking plus gemodificeerde Rodnan-huidscore >= 25 plus BSE > 25 mm/1e uur en/of Hb < 11 g/dL niet verklaard door andere oorzaken dan actieve sclerodermie.

2. Tenzij de patiënten een DLCOcorr van minder dan 45% hebben, moeten de orale of intraveneuze cyclofosfamide-regimes bij patiënten gefaald hebben, gedefinieerd als:

   • IV cyclofosfamide-toediening gedurende > 6 maanden of een totale cumulatieve IV-dosis van 6 g/m^2, of
   • orale toediening van cyclofosfamide gedurende > 6 maanden ongeacht de dosis, of
   • combinatie van oraal en intraveneus cyclofosfamide gedurende > 6 maanden onafhankelijk van de dosis
3. De patiënt moet een broer of zus hebben die a) HLA-identiek is en b) kan dienen als donor van een perifeer bloedstamceltransplantaat dat op de transplantatiearm wordt geplaatst of een niet-verwante donor die overeenkomt met HLA-A, B, C, DRB1 en DQB1. Patiënten zonder een HLA-identieke broer of zus of een HLA-gematchte niet-verwante donor die aan de bovenstaande criteria voldoen, worden op de niet-getransplanteerde arm geplaatst

DONATEUR:

• De donor moet een HLA-identieke broer of zus zijn van de patiënt of een HLA-gematchte niet-verwante donor.
• Als de donor de instemmingsleeftijd heeft bereikt, moet hij het instemmingsproces van de lokale institutionele beoordelingsraad (IRB) hebben voltooid.
• Donor moet toestemming geven voor G-CSF-toediening en leukaferese voor HSC-verzameling.
• Donor moet voldoende aderen hebben voor leukaferese of akkoord gaan met plaatsing van een centraal veneuze katheter (femoraal, subclavia).
• Leeftijd 12-75 jaar; Pediatrische donoren moeten > 50 kg lichaamsgewicht hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Komt in aanmerking voor de door de NIH gesponsorde gerandomiseerde klinische studie (SCOT)
• Vruchtbare mannen of vrouwen die geen anticonceptie willen gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden of totdat de immunosuppressie wordt stopgezet na transplantatie
• Bewijs van aanhoudende actieve infectie
• Zwangerschap

• Proefpersonen met long-, hart-, lever- of nierfunctiestoornis die hun vermogen om therapie te ontvangen zou beperken en hun overleving in gevaar zou brengen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, onderwerpen met een van de volgende kenmerken:

  • Ernstige longfunctiestoornis gedefinieerd als:

    1. Een voor hemoglobine gecorrigeerde DLCOcorr < 30% of FVC < 40% van voorspeld; of
    2. O2-verzadiging < 92% in rust zonder extra zuurstof; of
    3. PO2 < 70 mmHg of pCO2 > 50 mmHg zonder extra zuurstof

  • Significante ongecontroleerde pulmonale hypertensie gedefinieerd als:

    1. Pulmonale systolische piekdruk > 45 mmHg op echocardiogram en gemiddelde pulmonale arteriële druk op grond van rechterhartkatheterisatie hoger dan 32 mmHg in rust of 42 mm Hg tijdens inspanning; of
    2. New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization (WHO) classificatie voor pulmonale hypertensie, klasse III of IV
  • Cardiaal: ongecontroleerde klinisch significante aritmieën; klinisch bewijs van significante hartziekte (NYHA klasse III of IV); LVEF < 40% door echocardiogram

  • Significante nierpathologie, gedefinieerd als:

    1. Geschatte CrCl < 60 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of serumcreatinine > 2,0 mg/dL OF
    2. Actieve, onbehandelde SSc-niercrisis op het moment van inschrijving
  • Actieve hepatitis of leverbiopsie bewijs van cirrose of periportale fibrose. Totaal bilirubine > 2,5 x de bovengrens van normaal (en niet gerelateerd aan het syndroom van Gilbert) en/of alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) > 4 x de bovengrens van normaal
  • Patiënten met slecht gecontroleerde hypertensie
  • Patiënten van wie de levensverwachting ernstig wordt beperkt door een andere ziekte dan een auto-immuunziekte

• DONATEUR:

  • Identieke tweeling van patiënt
  • Vrouwelijke donoren die zwanger zijn (positieve B-HCG) of borstvoeding geven
  • Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve virale hepatitis (B of C)
  • Bekende allergie voor G-CSF
  • Huidige ernstige systemische ziekte
  • Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie (momenteel medicijngebruik en progressie van klinische symptomen)
  • Donors die experimentele therapie of onderzoeksagentia krijgen
  • Donoren met kanker anders dan behandelde basaalcel of carcinoma in situ van de cervix; Kanker die > 2 jaar eerder met curatieve intentie is behandeld, wordt geval per geval beoordeeld door een protocolvoorzitter of medische monitor