Kondycjonowanie niskimi dawkami, a następnie przeszczep komórek macierzystych dawcy w leczeniu pacjentów z ciężką postacią twardziny układowej

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z ciężkim SSc, zgodnie z definicją American College of Rheumatology, z wysokim ryzykiem zgonu w oparciu o następujące czynniki prognostyczne z grup 1-5:

   • Grupa 1: Pacjenci z 1) obydwoma a. oraz b. poniżej; oraz 2) co najmniej jeden z c., d. Ruda:

     • a. Rozlana twardzina skóry z oceną skóry >= 16 (zmodyfikowana skala skórna Rodnana)
     • b. Czas trwania twardziny układowej =< 5 lat od wystąpienia pierwszego objawu innego niż Raynaud
     • c. Obecność śródmiąższowej choroby płuc z FVC lub DLCOcorr =< 70% przewidywanych i dowodów na zapalenie pęcherzyków płucnych (nieprawidłowy wynik płukania oskrzelowo-pęcherzykowego [BAL] lub tomografia komputerowa klatki piersiowej [CT] o wysokiej rozdzielczości)
     • d. niewydolność lewokomorowa z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% lub wysięk osierdziowy (łagodny do umiarkowanego) lub 2. lub 3. blok przedsionkowo-komorowy (AV); Choroba mięśnia sercowego, która nie jest wtórna do SSc, musi zostać wykluczona przez kardiologa
     • mi. Historia choroby nerek związanej z SSc, która nie była aktywna w czasie badania przesiewowego; Kryterium to obejmuje historię twardziny, nadciśnieniowego przełomu nerkowego
   • Grupa 2: U pacjentów głównym wskazaniem do przeszczepu będzie postępująca choroba płuc, określona jako zmniejszenie FVC lub DLCO o 15 procent lub więcej w okresie poprzedzających 12 miesięcy. Ponadto u pacjentów z rozlaną chorobą skóry w wywiadzie i FVC lub DLCOcorr wynosi < 70% lub zarówno FVC, jak i DLCOcorr >= 70% u pacjentów z rozlanymi zmianami skórnymi w wywiadzie choroba (mRSS > 16) podczas badania przesiewowego; Pacjenci muszą również mieć objawy zapalenia pęcherzyków płucnych, określone przez nieprawidłowy tomografii komputerowej klatki piersiowej lub BAL
   • Grupa 3: mają postępujący aktywny SSc po wcześniejszym autologicznym HCT na podstawie obecności postępującej choroby płuc; Zostanie to określone przez zmniejszenie FVC od poprzedniego przeszczepu autologicznego o 10 procent lub więcej lub DLCO od poprzedniego przeszczepu autologicznego o 15 procent lub więcej, oprócz objawów zapalenia pęcherzyków płucnych określonych przez zmiany CT klatki piersiowej lub BAL; Jeśli pacjenci mieli wcześniej autologiczne HCT w badaniu klinicznym SCOT, musieli zakończyć niepowodzenie na podstawie zdefiniowanych punktów końcowych badania i zostać zatwierdzeni przez głównego badacza protokołu (PI)
   • Grupa 4: Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia do grupy 1, ale mają FVC lub DLCO < 70% plus, wystąpiło zdarzenie niepożądane cyklofosfamidu uniemożliwiające jego dalsze stosowanie (tj. i inne zdarzenia niepożądane)
   • Grupa 5: Twardzina rozlana z czasem trwania choroby =< 2 lata od pojawienia się pierwszych objawów zgrubienia skóry plus zmodyfikowana ocena skóry według Rodnana >= 25 plus OB > 25 mm/1. godzina i/lub Hb < 11 g/dl niewyjaśnione innymi przyczynami niż aktywna twardzina skóry.

2. O ile pacjenci nie mają DLCOcorr poniżej 45%, pacjenci muszą być po nieudanym doustnym lub dożylnym schemacie cyklofosfamidu zdefiniowanym jako:

   • dożylne podawanie cyklofosfamidu przez > 6 miesięcy lub całkowita skumulowana dawka dożylna 6 g/m2, lub
   • doustne podawanie cyklofosfamidu przez > 6 miesięcy niezależnie od dawki, lub
   • połączenie doustnego i dożylnego cyklofosfamidu przez > 6 miesięcy niezależnie od dawki
3. Pacjent musi mieć rodzeństwo, które jest a) identyczne pod względem HLA i b) może służyć jako dawca przeszczepu komórek macierzystych krwi obwodowej do umieszczenia na ramieniu przeszczepu lub niespokrewniony dawca dopasowany pod względem HLA-A, B, C, DRB1 i DQB1. Pacjenci bez rodzeństwa identycznego pod względem HLA lub niespokrewnionego dawcy z dopasowaniem HLA, którzy spełniają powyższe kryteria, zostaną umieszczeni w ramieniu bez przeszczepu

DAWCA:

• Dawcą musi być rodzeństwo pacjenta o identycznym HLA lub niespokrewniony dawca z dopasowaniem HLA.
• Jeśli dawca osiągnął wiek wyrażenia zgody, musi ukończyć proces wyrażania zgody przez lokalną instytucjonalną komisję odwoławczą (IRB).
• Dawca musi wyrazić zgodę na podanie G-CSF i leukaferezę w celu pobrania HSC.
• Dawca musi mieć odpowiednie żyły do ​​leukaferezy lub wyrazić zgodę na założenie cewnika do żyły centralnej (udowej, podobojczykowej).
• Wiek 12-75 lat; Dawcy pediatryczni muszą mieć masę ciała > 50 kg.

Kryteria wyłączenia:

• Kwalifikujący się do sponsorowanego przez NIH randomizowanego badania klinicznego (SCOT)
• Płodni mężczyźni lub kobiety, którzy nie chcą stosować metod antykoncepcji w trakcie i przez 12 miesięcy lub do zakończenia immunosupresji po przeszczepie
• Dowód trwającej aktywnej infekcji
• Ciąża

• Osoby z zaburzeniami czynności płuc, serca, wątroby lub nerek, które ograniczają ich zdolność do przyjmowania terapii i zagrażają ich przeżyciu. Obejmuje to między innymi osoby z jednym z poniższych:

  • Ciężka dysfunkcja płuc zdefiniowana jako:

    1. DLCOcorr skorygowany o hemoglobinę < 30% lub FVC < 40% wartości należnej; lub
    2. Nasycenie O2 < 92% w spoczynku bez dodatkowego tlenu; lub
    3. PO2 < 70 mmHg lub pCO2 > 50 mmHg bez dodatkowego tlenu

  • Istotne niekontrolowane nadciśnienie płucne definiowane jako:

    1. Szczytowe ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej > 45 mmHg w badaniu echokardiograficznym i średnie ciśnienie w tętnicy płucnej podczas cewnikowania prawego serca przekraczające 32 mmHg w spoczynku lub 42 mmHg podczas wysiłku; lub
    2. Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA)/Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla nadciśnienia płucnego, klasa III lub IV
  • Serce: niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu; objawy kliniczne istotnej choroby serca (klasa III lub IV wg NYHA); LVEF < 40% w badaniu echokardiograficznym

  • Istotna patologia nerek, zdefiniowana jako:

    1. Szacunkowy CrCl < 60 ml/min (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dL LUB
    2. Czynny, nieleczony przełom nerkowy SSc w momencie włączenia do badania
  • Aktywne zapalenie wątroby lub biopsja wątroby wskazująca na marskość wątroby lub zwłóknienie okołowrotne. Bilirubina całkowita > 2,5 x górna granica normy (i niezwiązana z zespołem Gilberta) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 4 x górna granica normy
  • Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
  • Pacjenci, których oczekiwana długość życia jest poważnie ograniczona przez chorobę inną niż choroba autoimmunologiczna

• DAWCA:

  • Identyczny bliźniak pacjenta
  • Kobiety będące dawczyniami w ciąży (dodatnie B-HCG) lub karmiące piersią
  • Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (B lub C)
  • Znana alergia na G-CSF
  • Obecna poważna choroba ogólnoustrojowa
  • Niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza (obecnie przyjmowane leki i postęp objawów klinicznych)
  • Dawcy otrzymujący terapię eksperymentalną lub środki badawcze
  • Dawcy z rakiem innym niż leczony rak podstawnokomórkowy lub rak in situ szyjki macicy; Rak leczony z zamiarem wyleczenia > 2 lata wcześniej będzie rozpatrywany indywidualnie przez przewodniczącego protokołu lub monitora medycznego