Acondicionamiento de dosis baja seguido de trasplante de células madre de donante en el tratamiento de pacientes con esclerosis sistémica grave

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con SSc grave según la definición del American College of Rheumatology y con alto riesgo de desenlace fatal según los siguientes factores pronósticos de los grupos 1-5:

   • Grupo 1: Pacientes con 1) ambos a. y B. abajo; y 2) al menos uno de c., d. mineral:

     • una. Esclerodermia cutánea difusa con puntuación cutánea >= 16 (escala cutánea de Rodnan modificada)
     • b. Duración de la esclerosis sistémica = < 5 años desde el inicio del primer síntoma no de Raynaud
     • C. Presencia de enfermedad pulmonar intersticial con FVC o DLCOcorr = < 70 % de lo previsto y evidencia de alveolitis (lavado broncoalveolar [BAL] anormal o tomografía computarizada [TC] de tórax de alta resolución)
     • d. Insuficiencia cardíaca izquierda con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% o derrame pericárdico (leve-moderado) o segundo o tercer bloqueo aurículo-ventricular (AV); La enfermedad miocárdica no secundaria a SSc debe ser excluida por un cardiólogo
     • mi. Antecedentes de enfermedad renal relacionada con SSc que no esté activa en el momento de la selección; Se incluye en este criterio el antecedente de crisis renal hipertensiva esclerodérmica
   • Grupo 2: los pacientes tendrán una enfermedad pulmonar progresiva como indicación principal para el trasplante, definida por una disminución de la FVC o la DLCO del 15 % o más en el período anterior de 12 meses. Además, los pacientes pueden tener menos afectación de la piel que el grupo 1 (mRSS < 16) si tienen antecedentes de enfermedad cutánea difusa y la FVC o DLCOcorr es < 70 % o tanto FVC como DLCOcorr >= 70 % si tienen enfermedad cutánea difusa. enfermedad (mRSS > 16) en la selección para el estudio; Los pacientes también deben tener evidencia de alveolitis definida por TC de tórax anormal o BAL
   • Grupo 3: tienen SSc activa progresiva después de un TCH autólogo previo basado en la presencia de enfermedad pulmonar progresiva; Esto se definirá por una disminución en la FVC desde el trasplante autólogo anterior en un 10 por ciento o más, o DLCO desde un trasplante autólogo anterior en un 15 por ciento o más, además de evidencia de alveolitis definida por cambios en la TC de tórax o BAL; Si los pacientes tenían TCH autólogo previo en el ensayo clínico SCOT, deben haber fallado según los criterios de valoración definidos del estudio y deben haber sido aprobados por el investigador principal (PI) del protocolo.
   • Grupo 4: pacientes que cumplen con los criterios de inclusión del grupo 1 pero tienen FVC o DLCO < 70 % y han tenido un evento adverso a la ciclofosfamida que impide su uso posterior (es decir, cistitis hemorrágica, leucopenia con WBC, 2000 o ANC < 1000 o recuento de plaquetas < 100 000 y otros eventos adversos)
   • Grupo 5: Esclerodermia difusa con duración de la enfermedad = < 2 años desde el desarrollo del primer signo de engrosamiento de la piel más puntuación de la piel de Rodnan modificada >= 25 más VSG > 25 mm/1 hora y/o Hb < 11 g/dL no explicada por otras causas que la esclerodermia activa.

2. A menos que los pacientes tengan una DLCOcorr inferior al 45 %, los pacientes deben haber fracasado con el régimen de ciclofosfamida oral o intravenosa definido como:

   • Administración de ciclofosfamida IV durante > 6 meses o una dosis IV total acumulada de 6 g/m^2, o
   • administración oral de ciclofosfamida durante > 6 meses independientemente de la dosis, o
   • combinación de ciclofosfamida oral e IV durante > 6 meses independientemente de la dosis
3. El paciente debe tener un hermano que sea a) HLA idéntico y b) podría servir como donante de un injerto de células madre de sangre periférica para colocarlo en el brazo de trasplante o un donante no emparentado compatible en HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1. Los pacientes sin un hermano con HLA idéntico o un donante no emparentado compatible con HLA que cumpla con los criterios anteriores se colocarán en el brazo sin trasplante.

DONANTE:

• El donante debe ser un hermano del paciente con HLA idéntico o un donante no emparentado compatible con HLA.
• Si el donante ha alcanzado la edad de asentimiento, debe haber completado el proceso de asentimiento de la junta de revisión institucional (IRB) local.
• El donante debe dar su consentimiento para la administración de G-CSF y la leucoaféresis para la recolección de HSC.
• El donante debe tener venas adecuadas para la leucaféresis o estar de acuerdo con la colocación de un catéter venoso central (femoral, subclavio).
• Edad 12-75 años; Los donantes pediátricos deben tener > 50 kg de peso corporal.

Criterio de exclusión:

• Elegible para el ensayo clínico aleatorizado patrocinado por los NIH (SCOT)
• Hombres o mujeres fértiles que no desean usar técnicas anticonceptivas durante y durante 12 meses o hasta que se interrumpa la inmunosupresión después del trasplante
• Evidencia de infección activa en curso
• El embarazo

• Sujetos con insuficiencia pulmonar, cardíaca, hepática o renal que limitaría su capacidad para recibir terapia y comprometería su supervivencia. Esto incluye, entre otros, sujetos con cualquiera de los siguientes:

  • Disfunción pulmonar grave definida como:

    1. Una DLCOcorr corregida de hemoglobina < 30 % o FVC < 40 % de lo previsto; o
    2. Saturación de O2 < 92% en reposo sin oxígeno suplementario; o
    3. PO2 < 70 mmHg o pCO2 > 50 mmHg sin oxígeno suplementario

  • Hipertensión pulmonar significativa no controlada definida como:

    1. Presión sistólica máxima de la arteria pulmonar > 45 mmHg por ecocardiograma y presión arterial pulmonar media por cateterismo cardíaco derecho superior a 32 mmHg en reposo o 42 mmHg durante el ejercicio; o
    2. Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)/Organización Mundial de la Salud (OMS) para la hipertensión pulmonar, Clase III o IV
  • Cardíaco: arritmias clínicamente significativas no controladas; evidencia clínica de enfermedad cardíaca significativa (clase III o IV de la NYHA); FEVI < 40% por ecocardiograma

  • Patología renal significativa, definida como:

    1. CrCl estimado < 60 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault basada en el peso corporal real) o creatinina sérica > 2,0 mg/dL O
    2. Crisis renal de SSc activa y no tratada en el momento de la inscripción
  • Hepatitis activa o evidencia de biopsia hepática de cirrosis o fibrosis periportal. Bilirrubina total > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (y no relacionado con el síndrome de Gilbert) y/o alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 4 veces el límite superior de la normalidad
  • Pacientes con hipertensión mal controlada
  • Pacientes cuya esperanza de vida está severamente limitada por enfermedades distintas a las autoinmunes

• DONANTE:

  • Gemelo idéntico del paciente
  • Mujeres donantes que están embarazadas (B-HCG positivo) o amamantando
  • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis viral activa (B o C)
  • Alergia conocida a G-CSF
  • Enfermedad sistémica grave actual
  • Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada (actualmente tomando medicación y progresión de los síntomas clínicos)
  • Donantes que reciben terapia experimental o agentes en investigación
  • Donantes con cáncer que no sea basocelular tratado o carcinoma in situ de cuello uterino; El cáncer tratado con intención curativa > 2 años antes será revisado caso por caso por un presidente de protocolo o monitor médico