Lavdosiskonditionering efterfulgt af donorstamcelletransplantation ved behandling af patienter med svær systemisk sklerose

Inklusionskriterier:

1. Patienter med svær SSc som defineret af American College of Rheumatology og med høj risiko for et dødeligt udfald baseret på følgende prognostiske faktorer fra gruppe 1-5:

   • Gruppe 1: Patienter med 1) både a. og b. under; og 2) mindst én af c., d. eller e:

     • en. Diffus kutan sklerodermi med hudscore på >= 16 (modificeret Rodnan hudskala)
     • b. Varighed af systemisk sklerose =< 5 år fra starten af ​​det første ikke-Raynauds symptom
     • c. Tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom med FVC eller DLCOcorr =< 70 % af forudsagt og tegn på alveolitis (unormal bronchoalveolær lavage [BAL] eller høj opløsning thorax computertomografi [CT] scanning)
     • d. Venstre hjertesvigt med venstre ventrikulær ejektion Fraktion (LVEF) < 50 % eller perikardiel effusion (mild-moderat) eller 2. eller 3. atriel-ventrikulær (AV) blok; Myokardiesygdom, der ikke er sekundær til SSc, skal udelukkes af en kardiolog
     • e. Anamnese med SSc-relateret nyresygdom, som ikke er aktiv på screeningstidspunktet; Anamnese med sklerodermi hypertensiv nyrekrise er inkluderet i dette kriterium
   • Gruppe 2: Patienter vil have progressiv lungesygdom som den primære indikation for transplantation som defineret ved et fald i FVC eller DLCO med 15 procent eller mere i den foregående 12-måneders periode. Derudover kan patienter enten have mindre hudinvolvering end gruppe 1 (mRSS < 16), hvis de har en historie med diffus kutan sygdom og FVC eller DLCOcorr er < 70 % eller både FVC og DLCOcorr >= 70 %, hvis de har diffus kutan sygdom sygdom (mRSS > 16) ved screening for undersøgelsen; Patienter skal også have tegn på alveolitis som defineret ved unormal bryst-CT eller BAL
   • Gruppe 3: Har progressiv aktiv SSc efter tidligere autolog HCT baseret på tilstedeværelsen af ​​progressiv lungesygdom; Dette vil blive defineret ved et fald i FVC siden tidligere autolog transplantation med 10 procent eller mere, eller DLCO siden tidligere autolog transplantation med 15 procent eller mere ud over tegn på alveolitis som defineret ved bryst-CT-forandringer eller BAL; Hvis patienter havde tidligere autolog HCT i det kliniske SCOT-studie, skal de have fejlet baseret på de definerede studie-endepunkter og være godkendt af protokolhovedinvestigator (PI)
   • Gruppe 4: Patienter, der opfylder gruppe 1 inklusionskriterier, men har FVC eller DLCO < 70 % plus, har haft en bivirkning for cyclophosphamid, der forhindrer dets videre brug (dvs. hæmoragisk blærebetændelse, leukopeni med WBC, 2000 eller ANC < 1000 eller blodpladetal < 100.000 og andre uønskede hændelser)
   • Gruppe 5: Diffus sklerodermi med sygdomsvarighed =< 2 år siden udvikling af første tegn på hudfortykkelse plus modificeret Rodnan hudscore >= 25 plus ESR > 25 mm/1. time og/eller Hb < 11 g/dL ikke forklaret af andre årsager end aktiv sklerodermi.

2. Medmindre patienter har en DLCOcorr på mindre end 45 %, skal patienter have svigtet enten oral eller intravenøs cyclophosphamid regime defineret som:

   • IV cyclophosphamid administration i > 6 måneder eller en samlet kumulativ IV dosis på 6 g/m^2, eller
   • oral cyclophosphamid administration i > 6 måneder uanset dosis, eller
   • kombination af oral og IV cyclophosphamid i > 6 måneder uafhængigt af dosis
3. Patienten skal have en søskende, der er a) HLA-identisk og b) kan tjene som donor af et perifert blodstamcelletransplantat, der skal placeres på transplantationsarmen eller en ikke-beslægtet donor matchet ved HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1. Patienter uden en HLA-identisk søskende eller en HLA-matchet ubeslægtet donor, der opfylder ovenstående kriterier, vil blive placeret på den ikke-transplanterede arm

DONOR:

• Donoren skal være en HLA-identisk søskende til patienten eller en HLA-matchet ikke-beslægtet donor.
• Hvis donoren har nået samtykkealderen, skal de have gennemført den lokale institutionelle revisionsnævns (IRB) samtykkeproces.
• Donor skal give samtykke til G-CSF-administration og leukaferese til HSC-indsamling.
• Donor skal have tilstrækkelige vener til leukaferese eller acceptere placering af centralt venekateter (femoral, subclavia).
• Alder 12-75 år; Pædiatriske donorer skal veje > 50 kg legemsvægt.

Ekskluderingskriterier:

• Berettiget til det NIH-sponsorerede randomiserede kliniske forsøg (SCOT)
• Fertile mænd eller kvinder, der ikke er villige til at bruge præventionsteknikker under og i 12 måneder, eller indtil immunsuppression er afbrudt efter transplantation
• Bevis på igangværende aktiv infektion
• Graviditet

• Personer med pulmonal, hjerte-, lever- eller nyrefunktionsnedsættelse, som ville begrænse deres evne til at modtage behandling og kompromittere deres overlevelse. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til, emner med nogen af ​​følgende:

  • Alvorlig pulmonal dysfunktion defineret som:

    1. En hæmoglobinkorrigeret DLCOcorr < 30 % eller FVC < 40 % af forventet; eller
    2. O2-mætning < 92 % i hvile uden supplerende ilt; eller
    3. PO2 < 70 mmHg eller pCO2 > 50 mmHg uden supplerende ilt

  • Signifikant ukontrolleret pulmonal hypertension defineret som:

    1. Pulmonalarteriens maksimale systoliske tryk > 45 mmHg ved ekkokardiogram og gennemsnitligt lungearterietryk ved højre hjertekateterisering over 32 mmHg i hvile eller 42 mm Hg under træning; eller
    2. New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization (WHO) klassifikation for pulmonal hypertension, klasse III eller IV
  • Hjerte: Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier; kliniske tegn på signifikant hjertesygdom (NYHA klasse III eller IV); LVEF < 40 % ved ekkokardiogram

  • Signifikant nyrepatologi, defineret som:

    1. Estimeret CrCl < 60 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault formel baseret på faktisk kropsvægt) eller serum kreatinin > 2,0 mg/dL ELLER
    2. Aktiv, ubehandlet SSc nyrekrise på tidspunktet for indskrivning
  • Aktiv hepatitis eller leverbiopsi tegn på cirrhose eller periportal fibrose. Total bilirubin > 2,5 x den øvre grænse for normal (og ikke relateret til Gilberts syndrom) og/eller alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 4 x den øvre normalgrænse
  • Patienter med dårligt kontrolleret hypertension
  • Patienter, hvis forventede levetid er stærkt begrænset af anden sygdom end autoimmun sygdom

• DONOR:

  • Identisk tvilling af patient
  • Kvindelige donorer, der er gravide (positiv B-HCG) eller ammer
  • Infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv viral hepatitis (B eller C)
  • Kendt allergi over for G-CSF
  • Aktuel alvorlig systemisk sygdom
  • Ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion (tager i øjeblikket medicin og progression af kliniske symptomer)
  • Donorer, der modtager eksperimentel terapi eller forsøgsmidler
  • Donorer med anden cancer end behandlet basalcelle eller carcinom in situ i livmoderhalsen; Kræft behandlet med kurativ hensigt > 2 år tidligere vil blive gennemgået fra sag til sag af en protokolstol eller medicinsk monitor