Lågdoskonditionering följt av donatorstamcellstransplantation vid behandling av patienter med svår systemisk skleros

Inklusionskriterier:

1. Patienter med svår SSc enligt definitionen av American College of Rheumatology och med hög risk för ett dödligt utfall baserat på följande prognostiska faktorer från grupp 1-5:

   • Grupp 1: Patienter med 1) både a. och b. Nedan; och 2) minst en av c., d. eller e:

     • a. Diffus kutan sklerodermi med hudpoäng >= 16 (modifierad Rodnan hudskala)
     • b. Varaktighet av systemisk skleros =< 5 år från början av första icke-Raynauds symptom
     • c. Förekomst av interstitiell lungsjukdom med FVC eller DLCOcorr =< 70 % av förutsagt och tecken på alveolit ​​(onormal bronkoalveolär lavage [BAL] eller högupplöst datortomografi [CT] scanning)
     • d. Vänster hjärtsvikt med vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller perikardiell utgjutning (milt-måttlig) eller 2:a eller 3:e Atrial-Ventricular (AV) blocket; Myokardsjukdom som inte är sekundär till SSc måste uteslutas av en kardiolog
     • e. Historik av SSc-relaterad njursjukdom som inte är aktiv vid tidpunkten för screening; Historik av sklerodermi hypertensiv njurkris ingår i detta kriterium
   • Grupp 2: Patienter kommer att ha progressiv lungsjukdom som den primära indikationen för transplantation enligt definitionen av en minskning av FVC eller DLCO med 15 procent eller mer under den föregående 12-månadersperioden. Dessutom kan patienter ha antingen mindre hudinblandning än grupp 1 (mRSS < 16) om de har en historia av diffus kutan sjukdom och FVC eller DLCOcorr är < 70 % eller både FVC och DLCOcorr >= 70 % om de har diffus kutan sjukdom sjukdom (mRSS > 16) vid screening för studien; Patienterna måste också ha tecken på alveolit ​​enligt definitionen av onormal CT eller BAL
   • Grupp 3: Har progressiv aktiv SSc efter tidigare autolog HCT baserat på närvaron av progressiv lungsjukdom; Detta kommer att definieras av en minskning av FVC sedan tidigare autolog transplantation med 10 procent eller mer, eller DLCO sedan tidigare autolog transplantation med 15 procent eller mer, förutom tecken på alveolit ​​som definieras av CT-förändringar i bröstet eller BAL; Om patienter hade tidigare autolog HCT i den kliniska SCOT-prövningen, måste de ha misslyckats baserat på de definierade studiens mål och godkännas av protokollets huvudprövare (PI)
   • Grupp 4: Patienter som uppfyller inklusionskriterierna för grupp 1 men som har FVC eller DLCO < 70 % plus har haft en biverkning av cyklofosfamid som förhindrar dess fortsatta användning (d.v.s. hemorragisk cystit, leukopeni med WBC, 2000 eller ANC < 1000 eller trombocytantal < 100 000 och andra negativa händelser)
   • Grupp 5: Diffus sklerodermi med sjukdomslängd =< 2 år sedan utveckling av första tecken på hudförtjockning plus modifierad Rodnan hudpoäng >= 25 plus ESR > 25 mm/1:a timmen och/eller Hb < 11 g/dL förklaras inte av andra orsaker än aktiv sklerodermi.

2. Såvida inte patienter har en DLCOcorr mindre än 45 %, måste patienter ha misslyckats med antingen oral eller intravenös cyklofosfamidregim definierad som:

   • IV administrering av cyklofosfamid i > 6 månader eller en total kumulativ IV-dos på 6 g/m^2, eller
   • oral cyklofosfamid administrering i > 6 månader oavsett dos, eller
   • kombination av oral och IV cyklofosfamid i > 6 månader oberoende av dos
3. Patienten måste ha ett syskon som är a) HLA-identiskt och b) kan fungera som donator av ett perifert blodstamcellstransplantat som ska placeras på transplantationsarmen eller en obesläktad givare matchad vid HLA-A, B, C, DRB1 och DQB1. Patienter utan ett HLA-identiskt syskon eller en HLA-matchad obesläktad givare som uppfyller ovanstående kriterier kommer att placeras på den icke-transplanterade armen

GIVARE:

• Donatorn måste vara ett HLA-identiskt syskon till patienten eller en HLA-matchad obesläktad givare.
• Om givaren har uppnått samtyckesåldern måste de ha slutfört den lokala institutionella granskningsnämndens (IRB) samtyckesprocessen.
• Donatorn måste samtycka till G-CSF-administrering och leukaferes för HSC-insamling.
• Donatorn måste ha tillräckliga vener för leukaferes eller samtycka till placering av central venkateter (femoral, subclavia).
• Ålder 12-75 år; Pediatriska donatorer måste väga > 50 kg kroppsvikt.

Exklusions kriterier:

• Kvalificerad för den NIH-sponsrade randomiserade kliniska prövningen (SCOT)
• Fertila män eller kvinnor som inte vill använda preventivmetoder under och i 12 månader eller tills immunsuppression avbryts efter transplantation
• Bevis på pågående aktiv infektion
• Graviditet

• Patienter med nedsatt lung-, hjärt-, lever- eller njurfunktion som skulle begränsa deras förmåga att få terapi och äventyra deras överlevnad. Detta inkluderar men är inte begränsat till ämnen med något av följande:

  • Allvarlig lungdysfunktion definieras som:

    1. En hemoglobinkorrigerad DLCOcorr < 30 % eller FVC < 40 % av förväntad; eller
    2. O2-mättnad < 92 % i vila utan extra syre; eller
    3. PO2 < 70 mmHg eller pCO2 > 50 mmHg utan extra syre

  • Signifikant okontrollerad pulmonell hypertoni definierad som:

    1. Pulmonellartärens maximala systoliska tryck > 45 mmHg med ekokardiogram och medeltrycket i lungartären vid kateterisering av höger hjärta överstiger 32 mmHg i vila eller 42 mm Hg under träning; eller
    2. New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization (WHO) klassificering för pulmonell hypertoni, klass III eller IV
  • Hjärtat: Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier; kliniska bevis på signifikant hjärtsjukdom (NYHA klass III eller IV); LVEF < 40 % med ekokardiogram

  • Signifikant njurpatologi, definierad som:

    1. Uppskattad CrCl < 60 mL/min (med Cockcroft-Gault-formel baserad på faktisk kroppsvikt) eller serumkreatinin > 2,0 mg/dL ELLER
    2. Aktiv, obehandlad SSc njurkris vid tidpunkten för inskrivningen
  • Aktiv hepatit eller leverbiopsi tecken på cirros eller periportal fibros. Totalt bilirubin > 2,5 x den övre normalgränsen (och inte relaterad till Gilberts syndrom) och/eller alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (AST) > 4 x den övre normalgränsen
  • Patienter med dåligt kontrollerad hypertoni
  • Patienter vars förväntade livslängd är kraftigt begränsad av annan sjukdom än autoimmun sjukdom

• GIVARE:

  • Enäggstvilling av patient
  • Kvinnliga donatorer som är gravida (positiv B-HCG) eller ammar
  • Infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv viral hepatit (B eller C)
  • Känd allergi mot G-CSF
  • Aktuell allvarlig systemisk sjukdom
  • Okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion (tar för närvarande medicin och progression av kliniska symtom)
  • Donatorer som får experimentell terapi eller undersökningsmedel
  • Donatorer med annan cancer än behandlad basalcell eller karcinom in situ i livmoderhalsen; Cancer som behandlats med kurativ avsikt > 2 år tidigare kommer att granskas från fall till fall av en protokollordförande eller medicinsk monitor