Condizionamento a basse dosi seguito da trapianto di cellule staminali da donatore nel trattamento di pazienti con sclerosi sistemica grave

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con SSc grave come definito dall'American College of Rheumatology e ad alto rischio di esito fatale sulla base dei seguenti fattori prognostici dei gruppi 1-5:

   • Gruppo 1: Pazienti con 1) entrambi a. e B. qui di seguito; e 2) almeno uno tra c., d. oppure e:

     • un. Sclerodermia cutanea diffusa con punteggio cutaneo >= 16 (scala cutanea Rodnan modificata)
     • b. Durata della sclerosi sistemica = < 5 anni dall'esordio del primo sintomo non di Raynaud
     • c. Presenza di malattia polmonare interstiziale con FVC o DLCOcorr = < 70% del previsto ed evidenza di alveolite (lavaggio broncoalveolare anomalo [BAL] o tomografia computerizzata del torace [TC] ad alta risoluzione)
     • d. Insufficienza cardiaca sinistra con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o versamento pericardico (lieve-moderato) o 2o o 3o blocco atrio-ventricolare (AV); La malattia del miocardio non secondaria a SSc deve essere esclusa da un cardiologo
     • e. Storia di malattia renale correlata a SSc che non è attiva al momento dello screening; L'anamnesi di crisi renale ipertensiva da sclerodermia è inclusa in questo criterio
   • Gruppo 2: i pazienti avranno una malattia polmonare progressiva come indicazione primaria per il trapianto, definita da una diminuzione della FVC o della DLCO del 15% o superiore nel precedente periodo di 12 mesi. Inoltre, i pazienti possono avere un interessamento cutaneo minore rispetto al gruppo 1 (mRSS < 16) se hanno una storia di malattia cutanea diffusa e la FVC o la DLCOcorr è < 70% o sia FVC che DLCOcorr >= 70% se hanno la cute diffusa malattia (mRSS > 16) allo screening per lo studio; I pazienti devono anche avere evidenza di alveolite come definita da TC toracica o BAL anomali
   • Gruppo 3: Avere SSc attivo progressivo dopo precedente HCT autologo basato sulla presenza di malattia polmonare progressiva; Questo sarà definito da una diminuzione della FVC dal precedente trapianto autologo del 10% o superiore, o DLCO dal precedente trapianto autologo del 15% o superiore oltre all'evidenza di alveolite come definita da alterazioni della TC del torace o BAL; Se i pazienti avevano precedentemente HCT autologo nello studio clinico SCOT, devono aver fallito in base agli endpoint definiti dello studio ed essere approvati dal ricercatore principale del protocollo (PI)
   • Gruppo 4: i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione del gruppo 1 ma hanno FVC o DLCO <70% in più hanno avuto un evento avverso alla ciclofosfamide che ne ha impedito l'ulteriore utilizzo (ad esempio, cistite emorragica, leucopenia con GB, 2000 o ANC <1000 o conta piastrinica <100.000 e altri eventi avversi)
   • Gruppo 5: sclerodermia diffusa con durata della malattia =< 2 anni dallo sviluppo del primo segno di ispessimento cutaneo più punteggio cutaneo Rodnan modificato >= 25 più VES > 25 mm/1a ora e/o Hb < 11 g/dL non spiegata da cause altro rispetto alla sclerodermia attiva.

2. A meno che i pazienti non abbiano un DLCOcorr inferiore al 45%, i pazienti devono aver fallito il regime di ciclofosfamide per via orale o endovenosa definito come:

   • Somministrazione EV di ciclofosfamide per > 6 mesi o una dose totale IV cumulativa di 6 g/m^2, o
   • somministrazione orale di ciclofosfamide per > 6 mesi indipendentemente dalla dose, o
   • combinazione di ciclofosfamide orale e EV per > 6 mesi indipendentemente dalla dose
3. Il paziente deve avere un fratello che sia a) HLA-identico eb) possa servire come donatore di un innesto di cellule staminali del sangue periferico da inserire nel braccio del trapianto o un donatore non imparentato abbinato a HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. I pazienti senza un fratello HLA-identico o un donatore non imparentato HLA compatibile che soddisfi i criteri di cui sopra verranno inseriti nel braccio non trapianto

DONATORE:

• Il donatore deve essere un fratello HLA-identico del paziente o un donatore non imparentato HLA-compatibile.
• Se il donatore ha raggiunto l'età del consenso, deve aver completato il processo di consenso del comitato di revisione istituzionale locale (IRB).
• Il donatore deve acconsentire alla somministrazione di G-CSF e alla leucaferesi per la raccolta di HSC.
• Il donatore deve avere vene adeguate per la leucaferesi o accettare il posizionamento del catetere venoso centrale (femorale, succlavia).
• Età 12-75 anni; I donatori pediatrici devono avere un peso corporeo > 50 kg.

Criteri di esclusione:

• Idoneo per la sperimentazione clinica randomizzata sponsorizzata da NIH (SCOT)
• Uomini o donne fertili che non vogliono utilizzare tecniche contraccettive durante e per 12 mesi o fino a quando l'immunosoppressione non viene interrotta dopo il trapianto
• Evidenza di infezione attiva in corso
• Gravidanza

• Soggetti con insufficienza polmonare, cardiaca, epatica o renale che limiterebbero la loro capacità di ricevere la terapia e comprometterebbero la loro sopravvivenza. Ciò include, ma non è limitato a, soggetti con uno dei seguenti:

  • Disfunzione polmonare grave definita come:

    1. Una DLCOcorr corretta per l'emoglobina < 30% o FVC < 40% del predetto; o
    2. Saturazione O2 < 92% a riposo senza ossigeno supplementare; o
    3. PO2 < 70 mmHg o pCO2 > 50 mmHg senza ossigeno supplementare

  • Ipertensione polmonare significativa non controllata definita come:

    1. Pressione sistolica di picco dell'arteria polmonare > 45 mmHg all'ecocardiogramma e pressione arteriosa polmonare media al cateterismo del cuore destro superiore a 32 mmHg a riposo o 42 mmHg durante l'esercizio; o
    2. Classificazione New York Heart Association (NYHA)/Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per ipertensione polmonare, Classe III o IV
  • Cardiaco: aritmie clinicamente significative non controllate; evidenza clinica di malattia cardiaca significativa (classe NYHA III o IV); LVEF < 40% all'ecocardiogramma

  • Patologia renale significativa, definita come:

    1. CrCl stimata < 60 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault basata sul peso corporeo effettivo) o creatinina sierica > 2,0 mg/dL OPPURE
    2. Crisi renale SSc attiva e non trattata al momento dell'arruolamento
  • Epatite attiva o biopsia epatica evidenza di cirrosi o fibrosi periportale. Bilirubina totale > 2,5 volte il limite superiore della norma (e non correlata alla sindrome di Gilbert) e/o alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) > 4 volte il limite superiore della norma
  • Pazienti con ipertensione scarsamente controllata
  • Pazienti la cui aspettativa di vita è fortemente limitata da malattie diverse dalle malattie autoimmuni

• DONATORE:

  • Gemello identico del paziente
  • Donatrici in gravidanza (positiva per B-HCG) o in allattamento
  • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite virale attiva (B o C)
  • Allergia nota al G-CSF
  • Attuale grave malattia sistemica
  • Infezione batterica, virale o fungina incontrollata (assunzione di farmaci e progressione dei sintomi clinici)
  • Donatori che ricevono terapia sperimentale o agenti sperimentali
  • Donatori con tumore diverso da quello a cellule basali trattati o carcinoma in situ della cervice; Il cancro trattato con intento curativo > 2 anni prima sarà esaminato caso per caso da un presidente del protocollo o da un monitor medico