Alacsony dózisú kondicionálás, majd donor őssejt-átültetés a súlyos szisztémás szklerózisban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Az American College of Rheumatology által meghatározott súlyos SSc-ben szenvedő betegek, akiknél nagy a halálos kimenetelű kockázat az 1-5. csoportba tartozó következő prognosztikai tényezők alapján:

   • 1. csoport: Azok a betegek, akiknél 1) mind a. és b. lent; és 2) a c., d. vagy e:

     • a. Diffúz bőrszkleroderma >= 16 bőrpontszámmal (módosított Rodnan bőrskála)
     • b. A szisztémás szklerózis időtartama = < 5 év az első nem Raynaud-tünet megjelenésétől számítva
     • c. Intersticiális tüdőbetegség jelenléte FVC-vel vagy DLCOcorr-ral = az előre jelzett esetek 70%-a, és alveolitis bizonyítéka (kóros bronchoalveoláris mosás [BAL] vagy nagy felbontású mellkasi számítógépes tomográfia [CT] vizsgálat)
     • d. Bal szívelégtelenség bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) < 50% vagy perikardiális folyadékgyülem (enyhe-közepes) vagy 2. vagy 3. pitvari-kamrai (AV) blokk; Az SSc-hez nem kapcsolódó szívizombetegséget kardiológusnak kell kizárnia
     • e. SSc-vel összefüggő vesebetegség anamnézisében, amely a szűrés időpontjában nem aktív; Az anamnézisben szereplő scleroderma hipertóniás vesekrízis beletartozik ebbe a kritériumba
   • 2. csoport: A betegek progresszív tüdőbetegsége lesz a transzplantáció elsődleges indikációja, amelyet az FVC vagy DLCO 15 százalékos vagy nagyobb csökkenése határoz meg az előző 12 hónapos időszakban. Ezen túlmenően, a betegeknél vagy kisebb lehet a bőr érintettsége, mint az 1. csoportban (mRSS < 16), ha a kórelőzményükben diffúz bőrbetegség szerepel, és az FVC vagy a DLCOcorr < 70%, vagy mind az FVC, mind a DLCOcorr >= 70%, ha diffúz bőrbetegségben szenvednek. betegség (mRSS > 16) a vizsgálati szűréskor; A betegeknek kóros mellkasi CT-vel vagy BAL-val meghatározott alveolitisre is utalniuk kell
   • 3. csoport: Progresszív aktív SSc-je van előzetes autológ HCT után, progresszív tüdőbetegség jelenléte alapján; Ezt az FVC 10%-os vagy nagyobb csökkenése határozza meg az előző autológ transzplantáció óta, vagy a DLCO a korábbi autológ transzplantáció óta legalább 15%-kal, a mellkasi CT-változások vagy BAL által meghatározott alveolitis bizonyítéka mellett; Ha a betegek korábban autológ HCT-t kaptak a SCOT klinikai vizsgálatban, akkor a meghatározott vizsgálati végpontok alapján sikertelennek kell lenniük, és a protokoll fő vizsgálójának (PI) jóvá kell hagynia őket.
   • 4. csoport: Azoknál a betegeknél, akik megfelelnek az 1. csoportba való besorolási kritériumoknak, de FVC vagy DLCO < 70% plusz, a ciklofoszfamid nemkívánatos eseményei voltak, amelyek megakadályozták annak további használatát (például vérzéses cystitis, leukopenia fehérvérsejtszámmal, 2000 vagy ANC < 1000, vagy thrombocytaszám < 100 és egyéb nemkívánatos események)
   • 5. csoport: Diffúz scleroderma a betegség időtartamával =< 2 év a bőrmegvastagodás első jelének megjelenése óta, plusz a módosított Rodnan-bőr pontszám >= 25 plusz ESR > 25 mm/1. óra és/vagy Hb < 11 g/dl, más okokkal nem magyarázható mint az aktív szkleroderma.

2. Hacsak a betegek DLCOcorr-értéke nem kevesebb, mint 45%, a betegeknek sikertelennek kell lenniük akár az orális, akár az intravénás ciklofoszfamid kezelési rend szerint:

   • iv. ciklofoszfamid adása > 6 hónapig vagy 6 g/m2 teljes kumulatív IV dózis, vagy
   • orális ciklofoszfamid adása > 6 hónapig dózistól függetlenül, ill
   • orális és intravénás ciklofoszfamid kombinációja > 6 hónapig, dózistól függetlenül
3. A páciensnek rendelkeznie kell egy testvérével, aki a) HLA-azonos és b) a transzplantációs karra helyezendő perifériás vér őssejt graft donoraként szolgálhat, vagy egy nem rokon donornak megfelelő HLA-A, B, C, DRB1 és DQB1. Azokat a betegeket, akiknek nincs HLA-azonos testvére vagy HLA-egyeztethetetlen rokon donoruk, és amelyek megfelelnek a fenti kritériumoknak, a nem transzplantált karba kerülnek.

DONOR:

• A donornak a páciens HLA-azonos testvérének vagy egy HLA-vel nem rokon donornak kell lennie.
• Ha az adományozó elérte a hozzájárulási korhatárt, akkor el kell végeznie a helyi intézményi felülvizsgálati testület (IRB) jóváhagyási folyamatát.
• A donornak hozzá kell járulnia a G-CSF beadásához és a leukaferézishez a HSC gyűjtéshez.
• A donornak megfelelő vénákkal kell rendelkeznie a leukaferézishez, vagy bele kell egyeznie a centrális vénás katéter (femoralis, subclavia) elhelyezésébe.
• Életkor 12-75 év; A gyermekdonoroknak >50 kg testtömegűnek kell lenniük.

Kizárási kritériumok:

• Alkalmas az NIH által szponzorált randomizált klinikai vizsgálatra (SCOT)
• Termékeny férfiak vagy nők, akik nem hajlandók fogamzásgátló technikákat alkalmazni 12 hónapig, vagy amíg az immunszuppressziót a transzplantációt követően meg nem szüntetik
• Folyamatos aktív fertőzés bizonyítéka
• Terhesség

• Tüdő-, szív-, máj- vagy vesekárosodásban szenvedő alanyok, amelyek korlátozzák a terápiás képességüket, és veszélyeztetik túlélésüket. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, az alábbi tantárgyakat:

  • Súlyos tüdőműködési zavarok meghatározása:

    1. A hemoglobinnal korrigált DLCOcorr < 30% vagy FVC < 40% a várható értéknek; vagy
    2. O2 telítettség < 92% nyugalmi állapotban kiegészítő oxigén nélkül; vagy
    3. PO2 < 70 Hgmm vagy pCO2 > 50 Hgmm kiegészítő oxigén nélkül

  • Jelentős, kontrollálatlan pulmonális hipertónia a következőképpen definiálható:

    1. A pulmonalis artériás szisztolés csúcsnyomás > 45 Hgmm az echocardiogram alapján, és a pulmonalis artériás átlagos nyomás jobb szív katéterezése esetén nyugalmi állapotban meghaladja a 32 Hgmm-t vagy edzés közben 42 Hgmm-t; vagy
    2. New York Heart Association (NYHA)/Egészségügyi Világszervezet (WHO) besorolása a pulmonális hipertóniára, III. vagy IV. osztály
  • Szív: Nem kontrollált, klinikailag jelentős aritmiák; jelentős szívbetegség klinikai bizonyítéka (NYHA III. vagy IV. osztály); LVEF < 40% echokardiogram alapján

  • Jelentős vesepatológia, a következőképpen definiálva:

    1. Becsült CrCl < 60 ml/perc (a tényleges testsúlyon alapuló Cockcroft-Gault képlet alapján) vagy szérum kreatinin > 2,0 mg/dL VAGY
    2. Aktív, kezeletlen SSc vese krízis a beiratkozáskor
  • Aktív hepatitis vagy májbiopsziás cirrhosis vagy periportalis fibrózis bizonyítéka. Az összbilirubin > a normálérték felső határának 2,5-szerese (és nem kapcsolódik Gilbert-szindrómához) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 4-szerese a normál felső határának
  • Rosszul kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegek
  • Olyan betegek, akiknek várható élettartamát az autoimmun betegségtől eltérő betegség súlyosan korlátozza

• DONOR:

  • A páciens azonos ikertestvére
  • Női donorok, akik terhesek (pozitív B-HCG) vagy szoptatnak
  • Humán immunhiány vírus (HIV) vagy aktív vírusos hepatitis (B vagy C) fertőzés
  • Ismert allergia a G-CSF-re
  • Jelenlegi súlyos szisztémás betegség
  • Nem kontrollált bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés (jelenleg gyógyszeres kezelés és a klinikai tünetek előrehaladása)
  • Kísérleti terápiát vagy vizsgálati szereket kapó donorok
  • Nem kezelt bazálissejtes vagy in situ méhnyakrákos daganatos donorok; A több mint 2 éve gyógyító szándékkal kezelt rákot eseti alapon felülvizsgálja a protokollelnök vagy az orvosi monitor