RAD001、FOLFOX 和贝伐珠单抗治疗结直肠癌

患者群体 I 期部分：转移性结直肠癌。 每个队列共有 3 名患者。 可耐受队列中的另外 3 名患者。 患者总数：最少 6 人，最多：12 人 II 期部分：转移性结直肠癌：本部分共治疗 33 名患者。 这将包括接受 I 期试验耐受剂量水平治疗的患者。 统计理由在统计第 7 节中说明。

总体研究设计 I 期研究：将使用三组剂量递增。 周期长度为 28 天。

贝伐珠单抗 FOLFOX-6 RAD001 队列 1：5 mg/kg Q 2 周标准剂量 FOLFOX-6 2.5 mg PO qd 队列 2：5 mg/kg Q 2 周标准剂量 FOLFOX-6 5 mg PO qd 队列 3：5mg/kg Q 2 周标准剂量 FOLFOX-6 10 mg PO qd

II 期研究：

对于 II 期部分，主要终点是 6 个月时的无进展生存期。

学习目标小学

1. 评估 FOLFOX + 贝伐珠单抗 + RAD001 组合在先前未治疗的转移性或晚期结直肠癌中的无进展生存期 (PFS)
2. 评估每日剂量为 2.5mg RAD001、5 mg RAD001 或 10 mg RAD001（第 1 阶段部分）的组合的安全性

1. 研究组合的毒性特征 2. 研究组合的反应率 (RR) 3. 确定接受联合治疗的患者的血清蛋白质组学特征（I 期和 II 期部分）

RAD001 的剂量选择 在 RAD001 作为肿瘤患者单一治疗药物的 1 期临床研究中，在 10 mg/d 的日剂量下，副作用特征基本上是轻度至中度的不良事件和低频率的 DLT。 基于 PK/PD 模型，假设每日剂量为 10mg RAD001 可在肿瘤中提供持续高度的靶点抑制 [研究人员手册 - 第 4.1.1.3 节]。 此外，来自 1 期研究的初步数据，其中研究了用 5 和 10 mg/d 剂量的 RAD001 治疗诱导的肿瘤分子特征的变化，证实了先前通过 PK/PD 模型预测的药效学活性[研究者的手册 - 第 4.1.1.3 节]。 因此，考虑到药物水平已知的患者间变异性（CV 约为 50%），10 mg/d 的剂量应确保对大多数患者有足够的药物靶点抑制。 在这项研究中，我们将从 2.5 毫克的 RAD001 剂量开始，这是每天可以给予的最低剂量。 如果剂量是可以耐受的（<1/6 DLTs），我们将升级到 RAD001 的剂量（5 mg）和第三组 10 mg。 如果第 1 组无法耐受，则研究将结束而不会进一步扩展。 在任何剂量水平上，将招募 3 名患者。 如果有 0/3 DLT，我们将能够提高剂量水平。 如果观察到 1/3 DLT，则将在相同剂量水平上再招募 3 名患者。 目的是仅在观察到 < 1/6 DLT 时才提高剂量水平。 如果在特定剂量水平上观察到 2 个或更多 DLT，则不可能进一步增加剂量。 该剂量水平将被认为是无法忍受的，并且将扩大较低的剂量水平。 最大耐受剂量 (MTD) 的定义是 RAD001 可以与 FOLFOX/Bevacizumab 联合使用的最高剂量水平，< 1/6 DLT。

FOLFOX/贝伐珠单抗：FOLFOX6 和贝伐珠单抗将如前所述给予 28。 mFOLFOX6（奥沙利铂 85 mg/m2 IV 和 LV 350 mg IV 超过 2 小时加上 FU 400 mg/m2 IV 推注和 2,400 mg/m2 连续输注超过 46 小时，每 2 周一次）将与每 2 周 5 mg/kg 的贝伐珠单抗联合使用周。 将根据奥沙利铂、氟尿嘧啶和贝伐珠单抗的标签对化学疗法进行剂量调整。