結腸直腸癌の治療における RAD001、FOLFOX、およびベバシズマブ
結腸直腸癌の治療における RAD001、FOLFOX、ベバシズマブの第 I/II 相試験
RAD001 (エベロリムス) は、ラパマイシンの新規経口誘導体です。 RAD001 は、固形臓器移植における免疫抑制剤として 1996 年から臨床開発が行われており、欧州連合の大部分を含む多くの国で腎移植および心臓移植における拒絶反応の予防として販売承認 (Certican®) を取得しています。 RAD001 は 2002 年以来、さまざまな悪性腫瘍の患者向けに開発されてきました。
RAD001 は、次のような作用を示す可能性に基づいて、抗がん剤として研究されています。
- 腫瘍細胞の成長と増殖を阻害することで、腫瘍細胞に直接作用します。
- 血管新生を阻害することにより間接的に腫瘍血管分布を減少させます（腫瘍細胞のHIF-1活性、VEGF産生およびVEGF誘導性の内皮細胞増殖の強力な阻害を介して）。 固形腫瘍増殖の維持における血管新生の役割は十分に確立されており、mTOR経路は血管新生促進因子の腫瘍産生の調節および内皮細胞におけるVEGFRシグナル伝達の調節に関与していると考えられています。
毎週および毎日のスケジュールおよび検討されたさまざまな用量において、RAD001 は一般に忍容性が良好です。 RAD001 療法に関連する最も頻繁な有害事象 (発疹、粘膜炎、疲労、頭痛) は管理可能です。 mTOR阻害剤による非感染性肺炎が報告されていますが、一般的には悪性度が低く、可逆的です。
FOLFOX とベバシズマブはどちらも転移性結腸直腸癌の治療法として十分に確立されています。 FOLFOX-6 はベバシズマブと安全に併用でき、現在補助療法の第 3 相試験中であり、転移性結腸直腸癌の第一選択治療レジメンとして一般的に使用されています 25。 結腸直腸がんに対するより効果的なレジメンの開発に対する関心が高まっています。 RAD001 は、結腸直腸癌において前臨床および臨床活性を持つ mTOR 阻害剤です。 RAD001 は mTOR 経路を下方制御し、直接的な抗増殖効果や血管内皮増殖因子の産生の減少を引き起こす可能性があります。 RAD001 1 日あたり 10 mg と 2 週間ごとのベバシズマブ 10 mg/kg の組み合わせは、有効で安全であることが示されています。 別の試験では、RAD001 は病状が安定している患者が多く、明らかに併用療法が必要であることが示されました。
調査の概要
詳細な説明
患者集団 フェーズ I 部分: 転移性結腸直腸癌。 各コホートに合計 3 人の患者。 忍容性コホートにさらに 3 人の患者が含まれる。 総患者数: 最小 6 人、最大 12 人 第 II 相部分: 転移性結腸直腸癌: この部分では合計 33 人の患者が治療されます。 これには、第 I 相試験の耐容用量レベルで治療された患者が含まれます。 統計的根拠は統計セクション 7 に示されています。
全体的な研究デザイン 第 I 相研究: 3 コホートの用量漸増が使用されます。 周期は28日になります。
ベバシズマブ FOLFOX-6 RAD001 コホート 1: 5 mg/kg Q2 週間 標準用量 FOLFOX-6 2.5 mg PO QD コホート 2: 5 mg/kg Q2 週間 標準用量 FOLFOX-6 5 mg/kg QD コホート 3: 5mg/kg Q2 週間標準用量 FOLFOX-6 10 mg 経口 qd
第 II 相試験:
第 II 相部分の主要評価項目は、6 か月時の無増悪生存期間です。
研究の主な目的
- 未治療の転移性または進行性結腸直腸癌におけるFOLFOX+ベバシズマブ+RAD001の組み合わせの無増悪生存期間（PFS）を評価する
- 2.5mg RAD001、5 mg RAD001、または 10 mg RAD001 の 1 日用量での併用の安全性を評価する (フェーズ 1 パート)
1. 併用療法の毒性プロファイルを研究するため 2. 併用療法の奏効率 (RR) を研究すること 3. 併用療法で治療された患者の血清プロテオーム プロファイルを決定すること (第 I 相と第 II 相の両方の部分)
RAD001 の用量選択 腫瘍患者を対象とした単剤療法剤としての RAD001 の第 1 相臨床試験では、副作用プロファイルは基本的に軽度から中等度の有害事象であり、1 日用量 10 mg/日で DLT の頻度は低いです。 PK/PD モデルに基づいて、RAD001 の 1 日用量 10 mg は、腫瘍において持続的に高度の標的阻害を提供すると推定されています [研究者向けパンフレットのセクション 4.1.1.3]。 さらに、5 mg/日および 10 mg/日の用量での RAD001 による治療によって誘発される腫瘍の分子特性の変化を調査した第 1 相試験の予備データは、PK/PD モデリングによって以前に予測された薬力学的活性を裏付けています。パンフレット - セクション 4.1.1.3]。 したがって、薬物レベルの既知の患者間変動（約 50% の CV）を考慮すると、10 mg/日の用量でほとんどの患者にとって適切な薬物標的阻害が保証されるはずです。 この研究では、毎日投与できる最低用量である 2.5 mg の RAD001 用量から始めます。 用量が許容できる場合（DLT 1/6 未満）、RAD001 の用量（5 mg）と 3 番目のコホートの 10 mg に段階的に増加します。 コホート 1 が耐えられない場合、研究はそれ以上拡大せずに終了します。 どの用量レベルでも、3 人の患者が登録されます。 DLT が 0/3 であれば、線量レベルを段階的に増加させることができます。 1/3 の DLT が観察された場合、さらに 3 人の患者が同じ用量レベルで登録されます。 その目的は、DLT が 1/6 未満で観察された場合にのみ用量レベルを段階的に増加させることです。 特定の用量レベルで 2 つ以上の DLT が観察された場合、それ以上の用量増加は不可能です。 この線量レベルは耐えられないとみなされ、より低い線量レベルが拡大されます。 最大耐量（MTD）の定義は、RAD001 を DLT が 1/6 未満の FOLFOX/ベバシズマブと併用できる最高用量レベルです。
FOLFOX/ベバシズマブ: FOLFOX6 およびベバシズマブは前述のように投与されます 28。 mFOLFOX6（オキサリプラチン 85 mg/m2 IV、LV 350 mg IV を 2 時間かけて FU 400 mg/m2 IV ボーラス投与および 2,400 mg/m2 を 2 週間ごとに 46 時間かけて持続注入）は、2 週間ごとに 5 mg/kg 投与されるベバシズマブと併用されます。数週間。 オキサリプラチン、フルオロウラシル、ベバシズマブのラベルに従って、化学療法の用量変更が行われます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- Huntsman Cancer Institute
-
Salt Lake City、Utah、アメリカ
- Utah Cancer Specialists
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 化学療法の適応となる進行性または転移性の結腸直腸がん患者
- 患者は進行性または転移性疾患に対して以前に化学療法を受けていてはなりません。 患者は補助化学療法または補助化学放射線療法を受けていた可能性がある
- 患者は、RECIST (バージョン 1.1) 基準に従って、以前に放射線照射を受けていない測定可能な疾患部位を少なくとも 1 つ抱えている必要があります。 患者が以前にマーカー病変への放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。
- 年齢 18 歳以上
- 大手術、放射線治療の完了、または以前のすべての全身抗がん療法の完了（以前の治療による急性毒性から適切に回復した）から少なくとも 4 週間
- ECOG パフォーマンス ステータス £2
- 次のような適切な骨髄機能: ANC ≥ 1.5 x 109/L、血小板 ≥ 100 x 109/L、Hgb > 9 g/dL
- 適切な肝機能は、血清ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)、および血清 AST および ALT ≤ 2.5 x ULN によって示されます。 患者に肝転移がある場合、血清ASTおよびALT（< 5 x ULN）を除く。
- 適切な腎機能、血清クレアチニン < 2 x ULN、またはクレアチニン クリアランス > 50 cc/hr
- 空腹時血清コレステロール ≤ 300 mg/dL または ≤ 7.75 mmol/L かつ空腹時トリグリセリド ≤ 2.5 x ULN。 注: これらの閾値の一方または両方を超えた場合、患者は適切な脂質低下薬の開始後にのみ参加できます。
- 署名されたインフォームドコンセント
- INRおよびPTT < 1.5（無作為化時に2週間を超える安定用量のワルファリンまたは安定用量のLMWヘパリンで目標INR < 1.5の場合、抗凝固療法は許可されます）
除外基準:
- ベバシズマブに対する重度かつ制御不能なアレルギー反応の病歴
- ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの症候性うっ血性心不全
- mTOR阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）による治療歴のある患者
- DVTおよび高血圧が6か月未満でコントロールされている
- 過去4週間以内に治験薬による治療歴がある
- 全身性ステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療。局所または吸入コルチコステロイドは許可されています
- 患者は研究期間中または研究参加後1週間以内に弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではない
- 制御されていない脳または軟髄膜転移（脳または軟髄膜転移のためにグルココルチコイドを必要とし続ける患者を含む）
- プロトコールに基づく登録/治療時に活動性が存在するその他の悪性腫瘍
- 重篤な病状および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の病状を患っている患者:
- 不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、最初の治験治療前6か月以内の心筋梗塞、制御されていない重篤な不整脈、またはその他の臨床的に重大な心臓病
- 肺活量測定および正常予測値の 50% である DLCO および/または室内空気安静時の O2 飽和度として定義される重度の肺機能障害
- 空腹時血清グルコース>1.5x ULNによって定義されるコントロールされていない糖尿病
- 活動性（急性または慢性）または制御されていない感染症/障害
- 研究療法による治療によってコントロールできない、またはコントロールが危険にさらされる可能性がある非悪性の医学的疾患
- 肝硬変、慢性活動性肝炎、慢性持続性肝炎などの既知の肝疾患
- HIV 血清陽性の既知の病歴
- -研究者の判断でRAD001の吸収を大きく変える可能性のある胃腸機能の障害または胃腸疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群または小腸切除）
- 活動性の出血性素因がある患者、または経口抗ビタミンK薬を服用している患者（低用量クマジンを除く）
- 妊娠中または授乳中の女性、または妊娠可能だが効果的な避妊方法を実践する意思のない女性/男性。 (妊娠の可能性のある女性は、RAD001 の投与前 7 日以内に尿または血清の妊娠検査が陰性でなければなりません)。 経口避妊薬、埋め込み型避妊薬、または注射可能な避妊薬はチトクロム P450 相互作用の影響を受ける可能性があるため、この研究には効果的とは考えられません。
- RAD001（エベロリムス）または他のラパマイシン（シロリムス、テムシロリムス）またはその賦形剤に対する過敏症が既知の患者
- 医療計画の不遵守歴
- プロトコールに従うことを望まない、または従うことができない患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：すべての患者
参加者全員が登録しました。
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RAD001 (エベロリムス) は、ラパマイシンの新規経口誘導体です。 RAD001 は、次のような作用を示す可能性に基づいて、抗がん剤として研究されています。
他の名前：
FOLFOXレジメンでは、オキサリプラチンとロイコボリンをボーラス投与および注入用の5-フルオロウラシル（5-FU）と組み合わせます。 1 オキサリプラチンは、1,2-ジアミノシクロヘキサン (DACH) でキレート化された白金イオンとシュウ酸リガンドからなる DNA 架橋剤です。
水溶液中では、不安定なシュウ酸リガンドが水によって置換されることにより、自発的に活性化されます。
活性化された化合物は DNA と結合し、鎖間および鎖内にプラチナと DNA の架橋が形成されます。
5-FU は、デオキシウリジル酸からチミジル酸へのメチル化反応をブロックし、急速に成長する細胞にチミジンのない細胞死を引き起こす代謝拮抗物質です。
ロイコボリンは、三元系 5-FdUMP/チミジル酸シンテターゼ複合体を安定化することによって 5-FU の活性を調節する還元型葉酸です。
FOLFOX に関連する副作用には、咽頭喉頭異常感覚、下痢、吐き気、嘔吐、軽度の骨髄抑制などの神経障害が含まれます。
他の名前：
VEGF (血管内皮増殖因子) に対するモノクローナル抗体であるベバシズマブは、複数の腫瘍タイプの 5,000 人以上の患者を対象とした多数の第 I、II、III 相臨床試験で研究されています。
転移性がんにおける第III相データ
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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6か月後の無増悪生存期間
時間枠：6ヵ月
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6ヵ月
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2.5mg RAD001、5 mg RAD001、または 10 mg RAD001 の 1 日用量での組み合わせの安全性を評価する (フェーズ 1 パート)
時間枠：2011 年 12 月
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用量制限毒性 (DLT) を経験した患者の数。
DLT は投与開始から最初の 28 日間に評価されます。
DLT の評価を可能にするために、患者は最初の 28 日間にすべての化学療法剤を 2 ラウンド/セッション投与する必要があります。
主要評価項目は、用量制限毒性 (DLT) によって要約される安全性です。
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2011 年 12 月
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協力者と研究者
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