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RAD001, FOLFOX et Bevacizumab dans le traitement du carcinome colorectal

6 mars 2017 mis à jour par: University of Utah

Une étude de phase I/II sur RAD001, FOLFOX et Bevacizumab dans le traitement du carcinome colorectal

RAD001 (évérolimus) est un nouveau dérivé oral de la rapamycine. RAD001 est en développement clinique depuis 1996 comme immunosuppresseur en transplantation d'organe solide et a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (Certican®) pour la prophylaxie du rejet en transplantation rénale et cardiaque dans plusieurs pays, dont la majorité de l'Union européenne. RAD001 est en développement pour les patients atteints de diverses tumeurs malignes depuis 2002.

RAD001 est étudié en tant qu'agent anticancéreux en raison de son potentiel d'action :

  • Directement sur les cellules tumorales en inhibant la croissance et la prolifération des cellules tumorales
  • Indirectement en inhibant l'angiogenèse conduisant à une réduction de la vascularisation tumorale (via une puissante inhibition de l'activité HIF-1 des cellules tumorales, de la production de VEGF et de la prolifération induite par le VEGF des cellules endothéliales). Le rôle de l'angiogenèse dans le maintien de la croissance des tumeurs solides est bien établi et la voie mTOR a été impliquée dans la régulation de la production tumorale de facteurs proangiogéniques ainsi que dans la modulation de la signalisation VEGFR dans les cellules endothéliales.

Aux schémas hebdomadaires et quotidiens et aux différentes doses explorées, RAD001 est généralement bien toléré. Les événements indésirables les plus fréquents (éruption cutanée, mucosite, fatigue et maux de tête) associés au traitement par RAD001 sont gérables. Une pneumonite non infectieuse a été rapportée avec les inhibiteurs de mTOR, mais elle est généralement de bas grade et réversible.

Le FOLFOX et le bevacizumab sont tous deux bien établis pour le traitement des carcinomes colorectaux métastatiques. FOLFOX-6 peut être combiné en toute sécurité avec le bevacizumab et est actuellement en phase 3 de test pour le traitement adjuvant et est couramment utilisé comme traitement de première ligne pour les cancers colorectaux métastatiques 25. Il existe un intérêt accru pour le développement de schémas thérapeutiques plus efficaces pour les cancers colorectaux. RAD001 est un inhibiteur de mTOR qui a une activité préclinique et clinique dans les cancers colorectaux. RAD001 régule à la baisse la voie mTOR, ce qui peut entraîner des effets antiprolifératifs directs ainsi qu'une diminution de la production de facteur de croissance endothélial vasculaire. Une association de RAD001 à 10 mg par jour en association avec Bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines s'est avérée efficace et sûre. Dans un autre essai, RAD001 s'est avéré avoir de nombreux patients avec une maladie stable et doit clairement être administré en thérapie combinée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Population de patients Volet Phase I : Cancer colorectal métastatique. Un total de 3 patients sur chaque cohorte. 3 patients supplémentaires sur la cohorte tolérable. Nombre total de patients : Minimum 6, Maximum : 12 Portion Phase II : Cancer colorectal métastatique : Un total de 33 patients seront traités dans cette portion. Cela inclura les patients traités au niveau de dose tolérable de l'essai de phase I. La justification statistique est indiquée dans la section Statistiques 7.

Conception globale de l'étude Étude de phase I : Une augmentation de dose de trois cohortes sera utilisée. La durée du cycle sera de 28 jours.

Bévacizumab FOLFOX-6 RAD001 Cohorte 1 : 5 mg/ kg Q 2 semaines Dose standard FOLFOX-6 2,5 mg PO qd Cohorte 2 : 5 mg/ kg Q 2 semaines Dose standard FOLFOX-6 5 mg PO qd Cohorte 3 : 5 mg/kg Q 2 semaines Dose standard FOLFOX-6 10 mg PO qd

Étude de phase II :

Pour la phase II, le critère d'évaluation principal est la survie sans progression à 6 mois.

Objectifs de l'étude Primaire

  1. Évaluer la survie sans progression (PFS) pour une combinaison de FOLFOX + Bevacizumab + RAD001 dans les cancers colorectaux métastatiques ou avancés non traités auparavant
  2. Évaluer l'innocuité de l'association à une dose quotidienne de 2,5 mg de RAD001, 5 mg de RAD001 ou 10 mg de RAD001 (phase 1) Secondaire

1. Étudier le profil de toxicité de la combinaison 2. Étudier le taux de réponse (RR) de la combinaison 3. Déterminer les profils protéomiques sériques des patients traités par thérapie combinée (les phases I et II)

Sélection de la dose de RAD001 Dans les études cliniques de phase 1 de RAD001 en monothérapie chez des patients en oncologie, le profil d'effets secondaires est essentiellement des événements indésirables légers à modérés avec une faible fréquence de DLT à la dose quotidienne de 10 mg/j. Sur la base du modèle PK/PD, une dose quotidienne de 10 mg de RAD001 est supposée fournir un degré élevé et persistant d'inhibition de la cible dans la tumeur [Brochure des Investigateurs - Section 4.1.1.3]. De plus, les données préliminaires des études de phase 1, dans lesquelles les modifications des caractéristiques moléculaires de la tumeur induites par le traitement avec RAD001 aux doses de 5 et 10 mg/j ont été investiguées, confirment l'activité pharmacodynamique prédite précédemment par la modélisation PK/PD [Investigators' Brochure-Section 4.1.1.3]. Par conséquent, une dose de 10 mg/j devrait assurer une inhibition adéquate de la cible médicamenteuse pour la plupart des patients, en tenant compte de la variabilité inter-patient connue des niveaux de médicament (CV d'environ 50 %). Dans cette étude, nous commencerons par une dose de RAD001 de 2,5 mg qui est la dose la plus faible pouvant être administrée quotidiennement. Si la dose est tolérable (<1/6 DLT), nous passerons à la dose de RAD001 (5 mg) et une troisième cohorte de 10 mg. Si la cohorte 1 est intolérable, l'étude sera fermée sans autre extension. À n'importe quel niveau de dose, 3 patients seraient inscrits. S'il y a 0/3 DLT, nous serions en mesure d'augmenter le niveau de dose. Si 1/3 des DLT sont observés, 3 patients supplémentaires seront inscrits au même niveau de dose. L'intention est d'augmenter les niveaux de dose uniquement si < 1/6 DLT sont observés. Dans le cas où 2 DLT ou plus sont observés à un niveau de dose particulier, aucune augmentation supplémentaire de la dose n'est possible. Ce niveau de dose serait jugé intolérable et le niveau de dose inférieur serait élargi. La définition de la dose maximale tolérée (MTD) est le niveau de dose le plus élevé auquel RAD001 peut être combiné avec FOLFOX/ Bevacizumab avec < 1/6 DLT.

FOLFOX/Bevacizumab : FOLFOX6 et Bevacizumab seront administrés comme décrit précédemment 28. mFOLFOX6 (oxaliplatine 85 mg/m2 IV avec LV 350 mg IV sur 2 heures plus FU 400 mg/m2 bolus IV et 2 400 mg/m2 en perfusion continue sur 46 heures toutes les 2 semaines) sera associé au bevacizumab administré à raison de 5 mg/kg toutes les 2 semaines. semaines. Des modifications de dose seront effectuées pour la chimiothérapie conformément à l'étiquette de l'oxaliplatine, du fluorouracile et du bevacizumab.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

47

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis
        • Utah Cancer Specialists

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients atteints de cancers colorectaux avancés ou métastatiques pour lesquels une chimiothérapie est indiquée
  • Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ou métastatique. Les patients pouvaient avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou une chimio-radiothérapie adjuvante
  • Les patients doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie selon les critères RECIST (version 1.1) qui n'a pas été irradié auparavant. Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie
  • Âge ≥ 18 ans
  • Minimum de quatre semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure, l'achèvement de la radiothérapie ou l'achèvement de tous les traitements anticancéreux systémiques antérieurs (rétablissement adéquat des toxicités aiguës de tout traitement antérieur)
  • Statut de performance ECOG £ 2
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse, illustrée par : ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL
  • Fonction hépatique adéquate comme le montre : bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et AST et ALT sériques ≤ 2,5 x LSN. A l'exception de l'AST et de l'ALT sériques (< 5 x LSN) si le patient a des métastases hépatiques
  • Fonction rénale adéquate, créatinine sérique < 2 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 cc/h
  • Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Dans les cas où l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
  • Consentement éclairé signé
  • INR et PTT < 1,5 (L'anticoagulation est autorisée si INR cible < 1,5 sous dose stable de warfarine ou sous dose stable d'héparine HBPM pendant > 2 semaines au moment de la randomisation)

Critère d'exclusion:

  • Antécédents de réactions allergiques graves et incontrôlées au bevacizumab
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de New York heart association Classe III ou IV
  • Patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus)
  • TVP et hypertension contrôlées < 6 mois
  • Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes
  • Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur ; les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés
  • Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude ou dans la semaine suivant l'entrée à l'étude
  • Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningées
  • Autres tumeurs malignes actives au moment de l'inscription/du traitement sur le protocole
  • Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :
  • angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le premier traitement à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en O2 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
  • diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5x LSN
  • toute infection/trouble actif (aigu ou chronique) ou non maîtrisé
  • maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement avec la thérapie à l'étude
  • maladie hépatique connue comme la cirrhose, l'hépatite chronique active ou l'hépatite chronique persistante
  • Antécédents connus de séropositivité au VIH
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption de RAD001 selon le jugement de l'investigateur (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
  • Patients avec une diathèse hémorragique active ou sous traitement oral anti-vitamine K (sauf Coumadin à faible dose)
  • Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou les femmes/hommes capables de concevoir et qui ne veulent pas pratiquer une méthode efficace de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration de RAD001). Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude.
  • Patients présentant une hypersensibilité connue au RAD001 (évérolimus) ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
  • Antécédents de non-observance des régimes médicaux
  • Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Tous les patients
Tous les participants inscrits.
Médicament: RAD001

RAD001 (évérolimus) est un nouveau dérivé oral de la rapamycine.

RAD001 est étudié en tant qu'agent anticancéreux en raison de son potentiel d'action :

  • Directement sur les cellules tumorales en inhibant la croissance et la prolifération des cellules tumorales
  • Indirectement en inhibant l'angiogenèse conduisant à une réduction de la vascularisation tumorale (via une puissante inhibition de l'activité HIF-1 des cellules tumorales, de la production de VEGF et de la prolifération induite par le VEGF des cellules endothéliales). Le rôle de l'angiogenèse dans le maintien de la croissance des tumeurs solides est bien établi et la voie mTOR a été impliquée dans la régulation de la production tumorale de facteurs proangiogéniques ainsi que dans la modulation de la signalisation VEGFR dans les cellules endothéliales.
Autres noms:
  • Everlomius
Médicament: FOLFOX
Les régimes FOLFOX combinent l'oxaliplatine et la leucovorine avec un bolus et une perfusion de 5-fluorouracile (5-FU). 1 L'oxaliplatine est un agent de réticulation de l'ADN composé d'un ion platine chélaté avec du 1,2-diaminocyclohexane (DACH) et d'un ligand oxalate. Il subit une activation spontanée dans des solutions aqueuses via le déplacement du ligand oxalate labile par l'eau. Les composés activés se lient à l'ADN, ce qui entraîne des liaisons croisées platine-ADN inter et intra-brin. Le 5-FU est un anti-métabolite qui bloque la réaction de méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, provoquant la mort cellulaire sans thymidine dans les cellules à croissance rapide. La leucovorine est de l'acide folique réduit qui module l'activité du 5-FU en stabilisant le complexe ternaire 5-FdUMP/thymidylate synthétase. Les effets secondaires associés au FOLFOX comprennent la neuropathie, y compris la pharyngo-laryngodysesthésie, la diarrhée, les nausées, les vomissements et une légère myélosuppression.
Autres noms:
  • oxaliplatine + 5 FU + leucovorine
Médicament: Bévacizumab
Le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) a été étudié dans une multitude d'essais cliniques de phase I, II et III chez plus de 5000 patients dans plusieurs types de tumeurs. Données de phase III dans les cancers métastatiques
Autres noms:
  • Avastin

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression à six mois
Délai: 6 mois
6 mois
Évaluer l'innocuité de l'association à une dose quotidienne de 2,5 mg de RAD001, 5 mg de RAD001 ou 10 mg de RAD001 (phase 1)
Délai: Décembre 2011
Nombre de patients ayant subi une toxicité limitant la dose (DLT). Le DLT sera évalué au cours des 28 premiers jours d'administration. Les patients doivent recevoir une dose de 2 cycles/séances de tous les agents de chimiothérapie au cours des 28 premiers jours afin d'être évaluables pour l'évaluation DLT. Le critère d'évaluation principal est la sécurité telle que résumée par la toxicité limitant la dose (DLT).
Décembre 2011

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Utah

Collaborateurs

Novartis

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 janvier 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 janvier 2010

Première publication (Estimation)

12 janvier 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 avril 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 mars 2017

Dernière vérification

1 mars 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HCI38815

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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