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RAD001, FOLFOX y Bevacizumab en el tratamiento del carcinoma colorrectal

6 de marzo de 2017 actualizado por: University of Utah

Un estudio de fase I/II de RAD001, FOLFOX y bevacizumab en el tratamiento del carcinoma colorrectal

RAD001 (everolimus) es un nuevo derivado oral de la rapamicina. RAD001 ha estado en desarrollo clínico desde 1996 como inmunosupresor en trasplante de órganos sólidos y ha obtenido la autorización de comercialización (Certican®) para la profilaxis del rechazo en trasplante renal y cardíaco en varios países, incluida la mayoría de la Unión Europea. RAD001 ha estado en desarrollo para pacientes con diversas neoplasias malignas desde 2002.

RAD001 está siendo investigado como agente anticancerígeno en función de su potencial para actuar:

  • Directamente sobre las células tumorales al inhibir el crecimiento y la proliferación de células tumorales
  • Indirectamente mediante la inhibición de la angiogénesis que conduce a una reducción de la vascularización del tumor (a través de una potente inhibición de la actividad HIF-1 de las células tumorales, la producción de VEGF y la proliferación de células endoteliales inducida por VEGF). El papel de la angiogénesis en el mantenimiento del crecimiento tumoral sólido está bien establecido, y la vía mTOR se ha implicado en la regulación de la producción tumoral de factores proangiogénicos, así como en la modulación de la señalización de VEGFR en las células endoteliales.

En esquemas semanales y diarios y en varias dosis exploradas, RAD001 generalmente se tolera bien. Los eventos adversos más frecuentes (erupción cutánea, mucositis, fatiga y dolor de cabeza) asociados con la terapia con RAD001 son manejables. Se ha informado neumonitis no infecciosa con inhibidores de mTOR, pero comúnmente es de bajo grado y reversible.

Tanto FOLFOX como bevacizumab están bien establecidos para el tratamiento de carcinomas colorrectales metastásicos. FOLFOX-6 se puede combinar de manera segura con Bevacizumab y actualmente se encuentra en fase 3 de prueba para terapia adyuvante y se usa comúnmente como un régimen de tratamiento de primera línea para cánceres colorrectales metastásicos 25. Existe un mayor interés en el desarrollo de regímenes más efectivos para el cáncer colorrectal. RAD001 es un inhibidor de mTOR que tiene actividad preclínica y clínica en cánceres colorrectales. RAD001 regula a la baja la vía mTOR, lo que puede provocar efectos antiproliferativos directos, así como una disminución de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular. Se ha demostrado que una combinación de 10 mg por día de RAD001 en combinación con 10 mg/kg de Bevacizumab cada 2 semanas es eficaz y segura. En otro ensayo, se demostró que RAD001 tiene muchos pacientes con enfermedad estable y claramente debe administrarse en terapia combinada.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Población de pacientes Parte de la fase I: cáncer colorrectal metastásico. Un total de 3 pacientes en cada cohorte. 3 pacientes adicionales en la cohorte tolerable. Número total de pacientes: Mínimo 6, Máximo: 12 Parte de la Fase II: Cáncer colorrectal metastásico: En esta parte se tratará un total de 33 pacientes. Esto incluirá a los pacientes tratados con el nivel de dosis tolerable del ensayo de fase I. La justificación estadística se indica en el apartado Estadísticas 7.

Diseño general del estudio Estudio de fase I: Se utilizará un aumento de dosis de tres cohortes. La duración del ciclo será de 28 días.

Bevacizumab FOLFOX-6 RAD001 Cohorte 1: 5 mg/ kg Q 2 semanas Dosis estándar FOLFOX-6 2.5 mg PO qd Cohorte 2: 5 mg/ kg Q 2 semanas Dosis estándar FOLFOX-6 5 mg PO qd Cohorte 3: 5 mg/kg Q 2 semanas Dosis estándar FOLFOX-6 10 mg PO qd

Estudio de fase II:

Para la parte de la fase II, el criterio principal de valoración es la supervivencia libre de progresión a los 6 meses.

Objetivos del estudio Primario

  1. Para evaluar la supervivencia libre de progresión (PFS) para una combinación de FOLFOX+ Bevacizumab + RAD001 en cánceres colorrectales metastásicos o avanzados no tratados previamente
  2. Evaluar la seguridad de la combinación a una dosis diaria de 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 o 10 mg RAD001 (parte de la Fase 1) Secundaria

1. Estudiar el perfil de toxicidad de la combinación 2. Estudiar la Tasa de Respuesta (RR) de la combinación 3. Determinar los perfiles proteómicos séricos de pacientes tratados con terapia combinada (tanto porciones de fase I como de fase II)

Selección de dosis para RAD001 En estudios clínicos de fase 1 de RAD001 como agente de monoterapia en pacientes oncológicos, el perfil de efectos secundarios es esencialmente eventos adversos leves a moderados con una baja frecuencia de DLT a la dosis diaria de 10 mg/d. Según el modelo PK/PD, se supone que una dosis diaria de 10 mg de RAD001 proporciona un alto grado persistente de inhibición de la diana en el tumor [Folleto del investigador, sección 4.1.1.3]. Además, los datos preliminares de los estudios de fase 1, en los que se investigaron los cambios en las características moleculares del tumor inducidos por el tratamiento con RAD001 en dosis de 5 y 10 mg/d, confirman la actividad farmacodinámica predicha previamente por el modelo PK/PD [Investigators' Folleto-Sección 4.1.1.3]. Por lo tanto, una dosis de 10 mg/día debería garantizar una inhibición adecuada del objetivo del fármaco para la mayoría de los pacientes, teniendo en cuenta la variabilidad conocida entre pacientes en los niveles del fármaco (CV de aproximadamente el 50 %). En este estudio, comenzaremos con una dosis de RAD001 de 2,5 mg, que es la dosis más baja que se puede administrar a diario. Si la dosis es tolerable (<1/6 DLT), escalaremos a la dosis de RAD001 (5 mg) y una tercera cohorte de 10 mg. Si la cohorte 1 es intolerable, el estudio se cerrará sin más expansión. En cualquier nivel de dosis, se inscribirían 3 pacientes. Si hay 0/3 DLT, podríamos aumentar el nivel de dosis. Si se observan 1/3 de DLT, se inscribirán 3 pacientes adicionales con el mismo nivel de dosis. La intención es aumentar los niveles de dosis solo si se observan < 1/6 DLT. En caso de que se observen 2 o más DLT en un nivel de dosis particular, no es posible aumentar más la dosis. Este nivel de dosis se consideraría intolerable y se ampliaría el nivel de dosis inferior. La definición de dosis máxima tolerada (MTD) es el nivel de dosis más alto en el que RAD001 se puede combinar con FOLFOX/ Bevacizumab con < 1/6 DLT.

FOLFOX/ Bevacizumab: FOLFOX6 y Bevacizumab se administrarán como se describió anteriormente 28. mFOLFOX6 (oxaliplatino 85 mg/m2 IV con LV 350 mg IV durante 2 horas más FU 400 mg/m2 en bolo IV y 2400 mg/m2 en infusión continua durante 46 horas cada 2 semanas) se combinará con Bevacizumab administrado a 5 mg/kg cada 2 semanas. Se realizarán modificaciones de dosis para quimioterapia según la etiqueta para oxaliplatino, fluorouracilo y bevacizumab.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

47

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos
        • Utah Cancer Specialists

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Niño
  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico para los que está indicada la quimioterapia
  • Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa por enfermedad avanzada o metastásica. Los pacientes podrían haber recibido quimioterapia adyuvante o quimiorradioterapia adyuvante
  • Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad según los criterios RECIST (versión 1.1) que no haya sido irradiado previamente. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde que la radiación
  • Edad ≥ 18 años
  • Mínimo de cuatro semanas desde cualquier cirugía mayor, finalización de la radiación o finalización de toda la terapia anticancerosa sistémica anterior (recuperación adecuada de las toxicidades agudas de cualquier terapia anterior)
  • Estado funcional ECOG £ 2
  • Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
  • Función hepática adecuada demostrada por: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) y AST y ALT séricas ≤ 2,5 x ULN. Con la excepción de AST y ALT séricas (< 5 x ULN) si el paciente tiene metástasis hepáticas
  • Función renal adecuada, creatinina sérica < 2 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 cc/h
  • Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En los casos en que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
  • Consentimiento informado firmado
  • INR y PTT < 1,5 (se permite la anticoagulación si el INR objetivo < 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular durante > 2 semanas en el momento de la aleatorización)

Criterio de exclusión:

  • Antecedentes de reacciones alérgicas graves y no controladas a bevacizumab
  • Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
  • TVP e hipertensión controladas < 6 meses
  • Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores
  • Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
  • Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas durante el período de estudio o dentro de 1 semana del ingreso al estudio
  • Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
  • Otras neoplasias malignas que están activas en el momento de la inscripción/tratamiento en el protocolo
  • Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:
  • angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del primer tratamiento del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es 50% del valor normal predicho y/o saturación de O2 que es 88% o menos en reposo con aire ambiente
  • diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5x LSN
  • cualquier infección/trastorno activo (agudo o crónico) o no controlado
  • enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio
  • enfermedad hepática conocida como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
  • Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
  • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de RAD001 a juicio del investigador (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
  • Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o con medicación antivitamina K oral (excepto Coumadin en dosis bajas)
  • Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres/hombres capaces de concebir y que no deseen practicar un método anticonceptivo eficaz. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de RAD001). Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio.
  • Pacientes con hipersensibilidad conocida a RAD001 (everolimus) u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
  • Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
  • Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Todos los pacientes
Todos los participantes inscritos.
Droga: RAD001

RAD001 (everolimus) es un nuevo derivado oral de la rapamicina.

RAD001 está siendo investigado como agente anticancerígeno en función de su potencial para actuar:

  • Directamente sobre las células tumorales al inhibir el crecimiento y la proliferación de células tumorales
  • Indirectamente mediante la inhibición de la angiogénesis que conduce a una reducción de la vascularización del tumor (a través de una potente inhibición de la actividad HIF-1 de las células tumorales, la producción de VEGF y la proliferación de células endoteliales inducida por VEGF). El papel de la angiogénesis en el mantenimiento del crecimiento tumoral sólido está bien establecido, y la vía mTOR se ha implicado en la regulación de la producción tumoral de factores proangiogénicos, así como en la modulación de la señalización de VEGFR en las células endoteliales.
Otros nombres:
  • everlomius
Droga: FOLFOX
Los regímenes FOLFOX combinan oxaliplatino y leucovorina con bolo y 5-fluorouracilo (5-FU) en infusión. 1 El oxaliplatino es un agente de entrecruzamiento del ADN que consta de un ion de platino quelado con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un ligando de oxalato. Se activa espontáneamente en soluciones acuosas mediante el desplazamiento del ligando oxalato lábil por el agua. Los compuestos activados se unen al ADN, lo que da como resultado entrecruzamientos de platino-ADN entre hebras y dentro de ellas. El 5-FU es un antimetabolito que bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, lo que provoca la muerte celular sin timidina en células de rápido crecimiento. La leucovorina es ácido fólico reducido que modula la actividad del 5-FU al estabilizar el complejo ternario 5-FdUMP/ timidilato sintetasa. Los efectos secundarios asociados con FOLFOX incluyen neuropatía que incluye faringolaringodisestesia, diarrea, náuseas, vómitos y mielosupresión leve.
Otros nombres:
  • oxaliplatino + 5 FU + leucovorina
Droga: Bevacizumab
Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) se ha estudiado en una multitud de ensayos clínicos de Fase I, II y III en más de 5000 pacientes en múltiples tipos de tumores. Datos de fase III en cánceres metastásicos
Otros nombres:
  • Avastin

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión a los seis meses
Periodo de tiempo: 6 meses
6 meses
Evaluar la seguridad de la combinación con una dosis diaria de 2,5 mg de RAD001, 5 mg de RAD001 o 10 mg de RAD001 (parte de la fase 1)
Periodo de tiempo: Diciembre 2011
Número de pacientes que experimentaron una toxicidad limitante de dosis (DLT). DLT se evaluará en los primeros 28 días de dosificación. Los pacientes deben recibir dosis de 2 rondas/sesiones de todos los agentes de quimioterapia en los primeros 28 días para ser evaluables para la evaluación de DLT. El criterio principal de valoración es la seguridad resumida por la toxicidad limitante de la dosis (DLT).
Diciembre 2011

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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University of Utah

Colaboradores

Novartis

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de mayo de 2010

Finalización primaria (Actual)

1 de agosto de 2015

Finalización del estudio (Actual)

1 de agosto de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de enero de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de enero de 2010

Publicado por primera vez (Estimar)

12 de enero de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

4 de abril de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de marzo de 2017

Última verificación

1 de marzo de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • HCI38815

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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