Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

RAD001, FOLFOX i bewacyzumab w leczeniu raka jelita grubego

6 marca 2017 zaktualizowane przez: University of Utah

Badanie fazy I/II RAD001, FOLFOX i bewacyzumabu w leczeniu raka jelita grubego

RAD001 (everolimus) to nowa doustna pochodna rapamycyny. RAD001 jest w fazie rozwoju klinicznego od 1996 roku jako lek immunosupresyjny w przeszczepianiu narządów miąższowych i uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (Certican®) w profilaktyce odrzucania przeszczepów nerki i serca w wielu krajach, w tym w większości krajów Unii Europejskiej. RAD001 jest opracowywany dla pacjentów z różnymi nowotworami od 2002 roku.

RAD001 jest badany jako środek przeciwnowotworowy w oparciu o jego potencjał działania:

  • Bezpośrednio na komórki nowotworowe poprzez hamowanie wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych
  • Pośrednio poprzez hamowanie angiogenezy prowadzące do zmniejszenia unaczynienia guza (poprzez silne hamowanie aktywności HIF-1 komórek nowotworowych, produkcji VEGF i indukowanej przez VEGF proliferacji komórek śródbłonka). Rola angiogenezy w utrzymaniu wzrostu guza litego jest dobrze poznana, a szlak mTOR odgrywa rolę w regulacji wytwarzania przez nowotwór czynników proangiogennych, jak również modulacji sygnalizacji VEGFR w komórkach śródbłonka.

W schematach tygodniowych i dziennych oraz w różnych zbadanych dawkach RAD001 jest ogólnie dobrze tolerowany. Najczęstsze zdarzenia niepożądane (wysypka, zapalenie błony śluzowej, zmęczenie i ból głowy) związane z terapią RAD001 są możliwe do opanowania. Podczas stosowania inhibitorów mTOR zgłaszano przypadki niezakaźnego zapalenia płuc, ale zwykle jest ono łagodne i odwracalne.

Zarówno FOLFOX, jak i bewacyzumab są dobrze znane w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami. FOLFOX-6 można bezpiecznie łączyć z bewacizumabem i jest on obecnie w fazie 3 badań nad terapią adjuwantową i jest powszechnie stosowany jako schemat leczenia pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego 25. Istnieje zwiększone zainteresowanie opracowaniem bardziej skutecznych schematów leczenia raka jelita grubego. RAD001 jest inhibitorem mTOR, który wykazuje aktywność przedkliniczną i kliniczną w raku jelita grubego. RAD001 obniża poziom szlaku mTOR, co może prowadzić do bezpośrednich efektów antyproliferacyjnych, jak również do zmniejszonej produkcji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Wykazano, że połączenie RAD001 w dawce 10 mg na dobę z bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie jest skuteczne i bezpieczne. W innym badaniu wykazano, że RAD001 ma wielu pacjentów ze stabilną chorobą i wyraźnie musi być podawany w terapii skojarzonej.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Populacja pacjentów Część I fazy: Rak jelita grubego z przerzutami. Łącznie 3 pacjentów w każdej kohorcie. Dodatkowe 3 pacjentów w tolerowanej kohorcie. Całkowita liczba pacjentów: Minimum 6, Maksymalnie: 12 Część fazy II: Rak jelita grubego z przerzutami: W tej części leczonych będzie łącznie 33 pacjentów. Obejmuje to pacjentów leczonych na tolerowanym poziomie dawki z badania I fazy. Uzasadnienie statystyczne podano w sekcji Statystyki 7.

Ogólny projekt badania Badanie I fazy: Zastosowane zostanie zwiększenie dawki w trzech kohortach. Długość cyklu będzie wynosić 28 dni.

Bewacyzumab FOLFOX-6 RAD001 Kohorta 1: 5 mg/kg co 2 tygodnie Dawka standardowa FOLFOX-6 2,5 mg doustnie qd Kohorta 2: 5 mg/kg co 2 tygodnie Dawka standardowa FOLFOX-6 5 mg doustnie qd Kohorta 3: 5mg/kg co 2 tygodnie Dawka standardowa FOLFOX-6 10 mg p.o. qd

Badanie fazy II:

W przypadku części fazy II pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od progresji choroby po 6 miesiącach.

Cele nauki Podstawowe

  1. Ocena przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) dla kombinacji FOLFOX+ bewacyzumab + RAD001 u wcześniej nieleczonego raka jelita grubego z przerzutami lub zaawansowanego raka jelita grubego
  2. Ocena bezpieczeństwa połączenia przy dziennym dawkowaniu 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 lub 10 mg RAD001 (część fazy 1) Wtórne

1. Badanie profilu toksyczności kombinacji 2. Badanie wskaźnika odpowiedzi (RR) kombinacji 3. Określenie profili proteomicznych surowicy pacjentów leczonych terapią skojarzoną (oba fazy I i II części)

Dobór dawki dla RAD001 W badaniach klinicznych fazy 1 RAD001 jako środka stosowanego w monoterapii u pacjentów onkologicznych profil działań niepożądanych obejmuje zasadniczo łagodne do umiarkowanych zdarzenia niepożądane z niską częstością występowania DLT przy dziennej dawce 10 mg/d. W oparciu o model PK/PD zakłada się, że dzienna dawka 10 mg RAD001 zapewnia utrzymujący się wysoki stopień docelowej inhibicji guza [broszura badacza — sekcja 4.1.1.3]. Ponadto wstępne dane z badań I fazy, w których badano zmiany charakterystyki molekularnej nowotworu wywołane leczeniem RAD001 w dawkach 5 i 10 mg/d, potwierdzają aktywność farmakodynamiczną przewidywaną wcześniej przez modelowanie PK/PD [badacze Broszura-Sekcja 4.1.1.3]. Dlatego dawka 10 mg/dobę powinna zapewniać odpowiednie hamowanie docelowego działania leku u większości pacjentów, biorąc pod uwagę znaną międzyosobniczą zmienność stężeń leku (CV około 50%). W tym badaniu zaczniemy od dawki RAD001 wynoszącej 2,5 mg, która jest najniższą dawką, jaką można podawać codziennie. Jeśli dawka jest tolerowana (<1/6 DLT), zwiększymy dawkę do dawki RAD001 (5 mg) i trzeciej kohorty 10 mg. Jeśli kohorta 1 jest nie do przyjęcia, badanie zostanie zamknięte bez dalszej ekspansji. Na dowolnym poziomie dawki włączonoby 3 pacjentów. Gdyby było 0/3 DLT, bylibyśmy w stanie zwiększyć poziom dawki. Jeśli zaobserwowano 1/3 DLT, 3 dodatkowych pacjentów zostanie włączonych do tego samego poziomu dawki. Intencją jest eskalacja poziomów dawek tylko wtedy, gdy obserwuje się <1/6 DLT. W przypadku zaobserwowania 2 lub więcej DLT na określonym poziomie dawki dalsze zwiększanie dawki nie jest możliwe. Ten poziom dawki zostałby uznany za nie do zniesienia, a niższy poziom dawki zostałby rozszerzony. Definicja maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) to najwyższa dawka, przy której RAD001 można łączyć z FOLFOX/bewacyzumabem z < 1/6 DLT.

FOLFOX/ Bewacyzumab: FOLFOX6 i Bewacyzumab będą podawane zgodnie z wcześniejszym opisem 28. mFOLFOX6 (oksaliplatyna 85 mg/m2 dożylnie z LV 350 mg dożylnie przez 2 godziny plus FU 400 mg/m2 dożylnie w bolusie i 2400 mg/m2 w ciągłej infuzji przez 46 godzin co 2 tygodnie) będzie skojarzony z bewacyzumabem podawanym w dawce 5 mg/kg mc. tygodnie. Modyfikacje dawki zostaną przeprowadzone w przypadku chemioterapii zgodnie z etykietą dla oksaliplatyny, fluorouracylu i bewacyzumabu.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

47

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stany Zjednoczone, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, Stany Zjednoczone
        • Utah Cancer Specialists

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dziecko
  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego, u których wskazana jest chemioterapia
  • Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Pacjenci mogli otrzymać uzupełniającą chemioterapię lub uzupełniającą chemio-radioterapię
  • Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1), które nie było wcześniej napromieniane. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania
  • Wiek ≥ 18 lat
  • Co najmniej cztery tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji, zakończenia radioterapii lub zakończenia całej wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (odpowiednio wyleczony z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii)
  • Stan sprawności ECOG £ 2
  • Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
  • Prawidłowa czynność wątroby, na co wskazują: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) oraz aktywność AspAT i AlAT w surowicy ≤ 2,5 x GGN. Z wyjątkiem AST i ALT w surowicy (< 5 x GGN), jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby
  • Odpowiednia czynność nerek, stężenie kreatyniny w surowicy < 2 x GGN lub klirens kreatyniny > 50 cm3/godz.
  • Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤ 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu leczenia odpowiednimi lekami hipolipemizującymi.
  • Podpisana świadoma zgoda
  • INR i PTT < 1,5 (antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR < 1,5 na stabilnej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny LMW przez > 2 tygodnie w momencie randomizacji)

Kryteria wyłączenia:

  • Historia ciężkich i niekontrolowanych reakcji alergicznych na bewacyzumab
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według nowojorskiego stowarzyszenia sercowego
  • Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus)
  • DVT i nadciśnienie kontrolowane < 6 miesięcy
  • Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni
  • Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
  • Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas okresu badania lub w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania
  • Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
  • Inne nowotwory złośliwe, które są aktywne w momencie włączenia/leczenia w protokole
  • Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:
  • niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  • poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i DLCO, która wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej i/lub wysycenie O2, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym
  • niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5x GGN
  • jakakolwiek aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana infekcja/zaburzenie
  • niezłośliwe choroby medyczne, które są niekontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez leczenie badaną terapią
  • znana choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, przewlekłe czynne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby
  • Znana historia seropozytywności HIV
  • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która w ocenie badacza może znacząco zmienić wchłanianie RAD001 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
  • Pacjenci z czynną skazą krwotoczną lub przyjmujący doustne leki przeciwwitaminowe (z wyjątkiem małych dawek Coumadin)
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety/mężczyźni, którzy mogą zajść w ciążę i nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem RAD001). Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu.
  • Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na RAD001 (ewerolimus) lub inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze
  • Historia niezgodności z reżimami lekarskimi
  • Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Wszyscy pacjenci
Wszyscy uczestnicy zapisani.
Lek: RAD001

RAD001 (everolimus) to nowa doustna pochodna rapamycyny.

RAD001 jest badany jako środek przeciwnowotworowy w oparciu o jego potencjał działania:

  • Bezpośrednio na komórki nowotworowe poprzez hamowanie wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych
  • Pośrednio poprzez hamowanie angiogenezy prowadzące do zmniejszenia unaczynienia guza (poprzez silne hamowanie aktywności HIF-1 komórek nowotworowych, produkcji VEGF i indukowanej przez VEGF proliferacji komórek śródbłonka). Rola angiogenezy w utrzymaniu wzrostu guza litego jest dobrze poznana, a szlak mTOR odgrywa rolę w regulacji wytwarzania przez nowotwór czynników proangiogennych, jak również modulacji sygnalizacji VEGFR w komórkach śródbłonka.
Inne nazwy:
  • everlomiusz
Lek: FOLFOKS
Schematy FOLFOX łączą oksaliplatynę i leukoworynę z bolusem i infuzyjnym 5-fluorouracylem (5-FU). 1 Oksaliplatyna jest środkiem sieciującym DNA składającym się z jonu platyny chelatowanego z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) i liganda szczawianowego. Ulega spontanicznej aktywacji w roztworach wodnych poprzez wypieranie labilnego liganda szczawianowego przez wodę. Aktywowane związki wiążą się z DNA, powodując między- i wewnątrzniciowe wiązania krzyżowe platyny z DNA. 5-FU jest antymetabolitem, który blokuje reakcję metylacji kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, powodując śmierć komórek bez tymidyny w szybko rosnących komórkach. Leukoworyna jest zredukowanym kwasem foliowym, który moduluje aktywność 5-FU poprzez stabilizację trójskładnikowego kompleksu 5-FdUMP/syntetaza tymidylanowa. Działania niepożądane związane z FOLFOX obejmują neuropatię, w tym gardło-laryngodyzestezję, biegunkę, nudności, wymioty i łagodną mielosupresję.
Inne nazwy:
  • oksaliplatyna + 5 FU + leukoworyna
Lek: Bewacyzumab
Bewacizumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego), badano w wielu badaniach klinicznych fazy I, II i III z udziałem ponad 5000 pacjentów z różnymi typami nowotworów. Dane fazy III dotyczące raków z przerzutami
Inne nazwy:
  • Avastin

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Przeżycie bez progresji po sześciu miesiącach
Ramy czasowe: 6 miesięcy
6 miesięcy
Ocena bezpieczeństwa kombinacji przy dziennym dawkowaniu 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 lub 10 mg RAD001 (część fazy 1)
Ramy czasowe: Grudzień 2011
Liczba pacjentów, u których wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT). DLT zostanie ocenione w ciągu pierwszych 28 dni dawkowania. Pacjenci muszą otrzymać dawki 2 cykli/sesji wszystkich środków chemioterapeutycznych w ciągu pierwszych 28 dni, aby mogli zostać poddani ocenie pod kątem DLT. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest bezpieczeństwo, co podsumowuje toksyczność ograniczająca dawkę (DLT).
Grudzień 2011

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of Utah

Współpracownicy

Novartis

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 maja 2010

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 sierpnia 2015

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 sierpnia 2015

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

8 stycznia 2010

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

11 stycznia 2010

Pierwszy wysłany (Oszacować)

12 stycznia 2010

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

4 kwietnia 2017

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 marca 2017

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2017

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • HCI38815

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Rak jelita grubego

Badania kliniczne na RAD001

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Luxembourg

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj