Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

RAD001, FOLFOX ja bevasitsumabi kolorektaalisen karsinooman hoidossa

maanantai 6. maaliskuuta 2017 päivittänyt: University of Utah

Vaiheen I/II tutkimus RAD001:stä, FOLFOX:ista ja bevasitsumabista kolorektaalisen karsinooman hoidossa

RAD001 (everolimuusi) on rapamysiinin uusi oraalinen johdannainen. RAD001:tä on kehitetty kliinisesti vuodesta 1996 immunosuppressanttina kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä, ja se on saanut myyntiluvan (Certican®) hylkimisreaktion ehkäisyyn munuaisen ja sydämen siirroissa useissa maissa, mukaan lukien suurimmassa osassa Euroopan unionia. RAD001:tä on kehitetty potilaille, joilla on erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia vuodesta 2002 lähtien.

RAD001:tä tutkitaan syövän vastaisena aineena sen vaikutusmahdollisuuksien perusteella:

  • Suoraan kasvainsoluihin estämällä kasvainsolujen kasvua ja lisääntymistä
  • Epäsuorasti estämällä angiogeneesiä, mikä johtaa kasvaimen verisuonten vähentymiseen (kasvainsolujen HIF-1-aktiivisuuden, VEGF-tuotannon ja VEGF-indusoidun endoteelisolujen lisääntymisen tehokkaan eston kautta). Angiogeneesin rooli kiinteän kasvaimen kasvun ylläpitämisessä on vakiintunut, ja mTOR-reitti on osallisena proangiogeenisten tekijöiden tuumorituotannon säätelyssä sekä VEGFR-signaloinnin modulaatiossa endoteelisoluissa.

RAD001 on yleensä hyvin siedetty viikoittaisilla ja päivittäisillä aikatauluilla ja erilaisilla tutkituilla annoksilla. Yleisimmät RAD001-hoitoon liittyvät haittatapahtumat (ihottuma, mukosiitti, väsymys ja päänsärky) ovat hallittavissa. Ei-tarttuvaa keuhkotulehdusta on raportoitu mTOR-estäjien yhteydessä, mutta se on yleensä heikkolaatuista ja palautuvaa.

Sekä FOLFOX että bevasitsumabi ovat vakiintuneet metastaattisten kolorektaalisten karsinoomien hoitoon. FOLFOX-6 voidaan yhdistää turvallisesti bevasitsumabin kanssa, ja se on tällä hetkellä vaiheessa 3 adjuvanttihoidon testauksessa, ja sitä käytetään yleisesti ensimmäisen linjan hoito-ohjelmana metastasoituneiden paksusuolensyöpien hoitoon 25. Kiinnostus tehokkaampien hoito-ohjelmien kehittämiseen kolorektaalisyöpien hoitoon on lisääntynyt. RAD001 on mTOR-estäjä, jolla on prekliinistä ja kliinistä aktiivisuutta paksusuolen syövissä. RAD001 vähentää mTOR-reittiä, mikä voi johtaa suoriin antiproliferatiivisiin vaikutuksiin sekä verisuonten endoteelin kasvutekijän tuotannon vähenemiseen. RAD001:n yhdistelmä annoksella 10 mg/vrk yhdessä bevasitsumabin 10 mg/kg kanssa joka toinen viikko on osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi. Toisessa tutkimuksessa RAD001:llä osoitettiin olevan monia potilaita, joilla oli vakaa sairaus, ja se on selvästi annettava yhdistelmähoidossa.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Potilaspopulaatio Vaiheen I osa: Metastaattinen paksusuolensyöpä. Yhteensä 3 potilasta kussakin kohortissa. Lisäksi 3 potilasta siedettävään kohorttiin. Potilaiden kokonaismäärä: Vähintään 6, Maksimi: 12 Vaiheen II osa: Metastaattinen paksusuolen syöpä: Tässä osassa hoidetaan yhteensä 33 potilasta. Tämä sisältää potilaat, joita hoidettiin siedettävän annoksen tasolla vaiheen I tutkimuksesta. Tilastollinen perustelu on esitetty Tilastot-osiossa 7.

Yleinen tutkimuksen suunnittelu Vaihe I -tutkimus: Käytetään kolmen kohortin annoksen eskalaatiota. Jakson pituus on 28 päivää.

Bevasitsumabi FOLFOX-6 RAD001 Kohortti 1: 5 mg/kg Q 2 viikkoa vakioannos FOLFOX-6 2,5 mg PO qd Kohortti 2: 5 mg/kg Q 2 viikkoa vakioannos FOLFOX-6 5 mg PO qd Kohortti 3: 5 mg/kg Vakioannos FOLFOX-6 10 mg PO qd

Vaiheen II tutkimus:

Vaiheen II osan ensisijainen päätetapahtuma on etenemisvapaa eloonjääminen 6 kuukauden kohdalla.

Opintojen tavoitteet Ensisijainen

  1. Arvioida etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) FOLFOX+ Bevasitsumab + RAD001 yhdistelmällä aiemmin hoitamattomissa metastaattisissa tai edenneissä paksusuolensyövissä
  2. Yhdistelmän turvallisuuden arvioiminen päivittäisellä annoksella 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 tai 10 mg RAD001 (vaiheen 1 osa) Toissijainen

1. Tutkia yhdistelmän toksisuusprofiilia 2. Tutkia yhdistelmän vasteprosenttia (RR) 3. Määrittää yhdistelmähoidolla hoidettujen potilaiden seerumin proteomiprofiilit (sekä vaiheen I että II osat)

RAD001:n annoksen valinta Vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa, joissa RAD001:tä käytettiin monoterapiana syöpäpotilailla, sivuvaikutusprofiili on olennaisesti lieviä tai kohtalaisia ​​haittavaikutuksia ja DLT:n esiintymistiheys on alhainen vuorokausiannoksella 10 mg/d. PK/PD-mallin perusteella 10 mg:n vuorokausiannoksen RAD001:n oletetaan aikaansaavan pysyvästi korkean kohteen eston tuumorissa [Tutkijan esite-osio 4.1.1.3]. Lisäksi alustavat tiedot vaiheen 1 tutkimuksista, joissa tutkittiin muutoksia kasvaimen molekyyliominaisuuksissa, jotka aiheutettiin RAD001-hoidon annoksilla 5 ja 10 mg/d, vahvistavat farmakodynaamisen aktiivisuuden, joka oli ennustettu aiemmin PK/PD-mallinnuksella [Tutkijat' Esite-osio 4.1.1.3]. Siksi annoksen 10 mg/vrk pitäisi varmistaa riittävä lääkekohteen esto useimmille potilaille ottaen huomioon lääketasojen tunnetut eri potilaiden väliset vaihtelut (CV noin 50 %). Tässä tutkimuksessa aloitamme 2,5 mg:n RAD001-annoksella, joka on pienin annos, joka voidaan antaa päivittäin. Jos annos on siedettävä (<1/6 DLT:tä), kasvatetaan RAD001-annokseen (5 mg) ja kolmanteen kohorttiin 10 mg. Jos kohortti 1 on sietämätön, tutkimus lopetetaan ilman lisälaajennusta. Millä tahansa annostasolla otetaan mukaan 3 potilasta. Jos DLT:itä on 0/3, pystyisimme nostamaan annostasoa. Jos havaitaan 1/3 DLT:tä, 3 lisäpotilasta otetaan mukaan samalla annostasolla. Tarkoituksena on nostaa annostasoja vain, jos havaitaan < 1/6 DLT:tä. Jos tietyllä annostasolla havaitaan 2 tai useampia DLT-arvoja, annoksen lisääminen ei ole mahdollista. Tätä annostasoa pidettäisiin sietämättömänä ja alempaa annostasoa laajennettaisiin. Suurimman siedetyn annoksen (MTD) määritelmä on korkein annostaso, jolla RAD001 voidaan yhdistää FOLFOX/Bevasitsumabin kanssa < 1/6 DLT:tä.

FOLFOX/Bevasitsumabi: FOLFOX6 ja bevasitsumabi annetaan aiemmin kuvatulla tavalla 28. mFOLFOX6 (oksaliplatiini 85 mg/m2 IV ja LV 350 mg IV 2 tunnin ajan plus FU 400 mg/m2 IV bolus ja 2400 mg/m2 jatkuva infuusio 46 tunnin aikana joka 2. viikko) yhdistetään bevasitsumabiin, joka annetaan 5 mg/kg joka 2. viikkoa. Kemoterapian annosta muutetaan oksaliplatiinin, fluorourasiilin ja bevasitsumabin etiketin mukaisesti.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

47

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat
        • Utah Cancer Specialists

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

  • Lapsi
  • Aikuinen
  • Vanhempi Aikuinen

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen paksusuolen syöpä ja joille kemoterapia on tarkoitettu
  • Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet kemoterapiaa edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi. Potilaat olisivat voineet saada adjuvanttia kemoterapiaa tai adjuvanttisädehoitoa
  • Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST (versio 1.1) -kriteerien mukaan, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Jos potilas on aiemmin saanut säteilyä merkkileesio(e)in, on oltava näyttöä säteilyn etenemisestä.
  • Ikä ≥ 18 vuotta
  • Vähintään neljä viikkoa suuresta leikkauksesta, sädehoidon päättymisestä tai kaiken aikaisemman systeemisen syöpähoidon päättymisestä (toipunut riittävästi aiemman hoidon akuuteista toksisuuksista)
  • ECOG-suorituskyky £ 2
  • Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: ANC ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
  • Riittävä maksan toiminta osoittaa: seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ja seerumin ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN. Lukuun ottamatta seerumin ASAT- ja ALAT-arvoja (< 5 x ULN), jos potilaalla on maksametastaaseja
  • Riittävä munuaisten toiminta, seerumin kreatiniini < 2 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 50 cm3/h
  • Seerumin paastokolesteroli ≤ 300 mg/dl TAI ≤ 7,75 mmol/L JA paastotriglyseridit ≤ 2,5 x ULN. HUOMAA: Tapauksissa, joissa toinen tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta asianmukaisen lipidejä alentavan lääkityksen aloittamisen jälkeen.
  • Allekirjoitettu tietoinen suostumus
  • INR ja PTT < 1,5 (Antikoagulaatio on sallittu, jos tavoite INR < 1,5 vakaalla varfariiniannoksella tai vakaalla LMW-hepariiniannoksella > 2 viikon ajan satunnaistamisen yhteydessä)

Poissulkemiskriteerit:

  • Aiemmat vakavat ja hallitsemattomat allergiset reaktiot bevasitsumabille
  • New Yorkin sydänyhdistyksen luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa mTOR-estäjillä (sirolimuusi, temsirolimuusi, everolimuusi)
  • DVT ja verenpaine hallinnassa < 6 kuukautta
  • Aikaisempi hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä edellisten 4 viikon aikana
  • Krooninen hoito systeemisillä steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; paikalliset tai inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja
  • Potilaita ei tule immunisoida heikennetyillä elävillä rokotteilla tutkimusjakson aikana tai 1 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta
  • Hallitsemattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisiin metastaaseihin
  • Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat aktiivisia protokollaan ilmoittautumisen/hoidon aikana
  • Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:
  • epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
  • vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään spirometriaksi ja DLCO:ksi, joka on 50 % normaalista ennustetusta arvosta ja/tai O2-saturaatio, joka on 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa
  • kontrolloimaton diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosiarvona > 1,5 x ULN
  • mikä tahansa aktiivinen (akuutti tai krooninen) tai hallitsematon infektio/häiriö
  • ei-pahanlaatuiset sairaudet, jotka ovat hallitsemattomia tai joiden hallinta voi vaarantua tutkimusterapialla
  • tunnettu maksasairaus, kuten kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti
  • Tunnettu HIV-seropositiivisuuden historia
  • Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa RAD001:n imeytymistä tutkijan arvion mukaan (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
  • Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuotodiateesi tai jotka saavat suun kautta otettavaa anti-K-vitamiinilääkitystä (paitsi pieniannoksinen Coumadin)
  • Raskaana olevat tai imettävät naiset tai naiset/miehet, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä halua käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää. (Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen RAD001:n antamista). Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa.
  • Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä RAD001:lle (everolimuusi) tai muille rapamysiinille (sirolimuusi, temsirolimuusi) tai sen apuaineille
  • Lääketieteellisten ohjeiden noudattamatta jättäminen historiassa
  • Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Kaikki potilaat
Kaikki osallistujat ilmoittautuivat.
Lääke: RAD001

RAD001 (everolimuusi) on rapamysiinin uusi oraalinen johdannainen.

RAD001:tä tutkitaan syövän vastaisena aineena sen vaikutusmahdollisuuksien perusteella:

  • Suoraan kasvainsoluihin estämällä kasvainsolujen kasvua ja lisääntymistä
  • Epäsuorasti estämällä angiogeneesiä, mikä johtaa kasvaimen verisuonten vähentymiseen (kasvainsolujen HIF-1-aktiivisuuden, VEGF-tuotannon ja VEGF-indusoidun endoteelisolujen lisääntymisen tehokkaan eston kautta). Angiogeneesin rooli kiinteän kasvaimen kasvun ylläpitämisessä on vakiintunut, ja mTOR-reitti on osallisena proangiogeenisten tekijöiden tuumorituotannon säätelyssä sekä VEGFR-signaloinnin modulaatiossa endoteelisoluissa.
Muut nimet:
  • everlomius
Lääke: FOLFOX
FOLFOX-ohjelmat yhdistävät oksaliplatiinin ja leukovoriinin boluksen ja infuusiona käytettävän 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa. 1 Oksaliplatiini on DNA:n silloitusaine, joka koostuu platina-ionista, joka on kelatoitu 1,2-diaminosykloheksaanilla (DACH) ja oksalaattiligandilla. Se aktivoituu spontaanisti vesiliuoksissa syrjäyttämällä labiilin oksalaattiligandin vedellä. Aktivoidut yhdisteet sitoutuvat DNA:han, mikä johtaa platina-DNA:n välisiin ja juosteiden sisäisiin ristisidoksiin. 5-FU on antimetaboliitti, joka estää deoksiuridyylihapon metylaatioreaktion tymidyylihapoksi aiheuttaen tymidiinittömän solukuoleman nopeasti kasvavissa soluissa. Leukovoriini on pelkistetty foolihappo, joka moduloi 5-FU:n aktiivisuutta stabiloimalla ternääristä 5-FdUMP/tymidylaattisyntetaasikompleksia. FOLFOXiin liittyviä sivuvaikutuksia ovat neuropatia, mukaan lukien nielu-laryngodysestesia, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja lievä myelosuppressio.
Muut nimet:
  • oksaliplatiini + 5 FU + leukovoriini
Lääke: Bevasitsumabi
Bevasitsumabia, VEGF:ää (vaskulaarisen endoteelin kasvutekijää) vastaan ​​suunnattua monoklonaalista vasta-ainetta, on tutkittu useissa vaiheen I, II ja III kliinisissä tutkimuksissa yli 5 000 potilaalla useissa kasvaintyypeissä. Vaiheen III tiedot metastaattisista syövistä
Muut nimet:
  • Avastin

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Etenemisvapaa selviytyminen kuuden kuukauden aikana
Aikaikkuna: 6 kuukautta
6 kuukautta
Arvioi yhdistelmän turvallisuus päivittäisellä annoksella 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 tai 10 mg RAD001 (vaiheen 1 osa)
Aikaikkuna: Joulukuuta 2011
Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) kokeneiden potilaiden määrä. DLT arvioidaan ensimmäisten 28 annostelupäivän aikana. Potilaille on annettava 2 kierrosta/hoitokerta kaikkia kemoterapia-aineita ensimmäisten 28 päivän aikana, jotta he ovat arvioitavissa DLT-arviointia varten. Ensisijainen päätetapahtuma on turvallisuus, joka on yhteenveto annosta rajoittava toksisuus (DLT).
Joulukuuta 2011

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University of Utah

Yhteistyökumppanit

Novartis

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Lauantai 1. toukokuuta 2010

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. elokuuta 2015

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. elokuuta 2015

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 8. tammikuuta 2010

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 11. tammikuuta 2010

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Tiistai 12. tammikuuta 2010

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Tiistai 4. huhtikuuta 2017

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 6. maaliskuuta 2017

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. maaliskuuta 2017

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • HCI38815

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Peräsuolen syöpä

Kliiniset tutkimukset RAD001

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Uganda

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa