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RAD001, FOLFOX e Bevacizumab nel trattamento del carcinoma colorettale

6 marzo 2017 aggiornato da: University of Utah

Uno studio di fase I/II su RAD001, FOLFOX e Bevacizumab nel trattamento del carcinoma colorettale

RAD001 (everolimus) è un nuovo derivato orale della rapamicina. RAD001 è in fase di sviluppo clinico dal 1996 come immunosoppressore nel trapianto di organi solidi e ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio (Certican®) per la profilassi del rigetto nei trapianti renali e cardiaci in numerosi paesi, inclusa la maggior parte dell'Unione Europea. RAD001 è in fase di sviluppo per pazienti con vari tumori maligni dal 2002.

RAD001 viene studiato come agente antitumorale in base al suo potenziale di agire:

  • Direttamente sulle cellule tumorali inibendo la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali
  • Inibendo indirettamente l'angiogenesi che porta a una ridotta vascolarizzazione del tumore (tramite una potente inibizione dell'attività HIF-1 delle cellule tumorali, della produzione di VEGF e della proliferazione indotta da VEGF delle cellule endoteliali). Il ruolo dell'angiogenesi nel mantenimento della crescita del tumore solido è ben definito e il percorso mTOR è stato implicato nella regolazione della produzione tumorale di fattori proangiogenici e nella modulazione della segnalazione VEGFR nelle cellule endoteliali.

A programmi settimanali e giornalieri e alle varie dosi esplorate, RAD001 è generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più frequenti (rash, mucosite, affaticamento e mal di testa) associati alla terapia con RAD001 sono gestibili. Con gli inibitori di mTOR è stata segnalata polmonite non infettiva, ma è comunemente di basso grado e reversibile.

Sia FOLFOX che bevacizumab sono ben consolidati per il trattamento dei carcinomi colorettali metastatici. FOLFOX-6 può essere combinato in modo sicuro con Bevacizumab ed è attualmente in sperimentazione di fase 3 per la terapia adiuvante ed è comunemente usato come regime di trattamento di prima linea per i tumori colorettali metastatici 25. C'è un maggiore interesse per lo sviluppo di regimi più efficaci per i tumori del colon-retto. RAD001 è un inibitore mTOR che ha attività preclinica e clinica nei tumori del colon-retto. RAD001 sottoregola il percorso mTOR che può portare a effetti antiproliferativi diretti e a una diminuzione della produzione del fattore di crescita endoteliale vascolare. Una combinazione di RAD001 a 10 mg al giorno in combinazione con Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane si è dimostrata efficace e sicura. In un altro studio, è stato dimostrato che RAD001 ha molti pazienti con malattia stabile e deve chiaramente essere somministrato in terapia di combinazione.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Popolazione di pazienti Porzione di fase I: carcinoma colorettale metastatico. Un totale di 3 pazienti per ogni coorte. Altri 3 pazienti nella coorte tollerabile. Numero totale di pazienti: minimo 6, massimo: 12 Porzione di fase II: carcinoma colorettale metastatico: in questa porzione verranno trattati un totale di 33 pazienti. Ciò includerà i pazienti trattati al livello di dose tollerabile dalla sperimentazione di fase I. La giustificazione statistica è indicata nella sezione Statistiche 7.

Disegno generale dello studio Studio di fase I: verrà utilizzata un'escalation della dose di tre coorti. La durata del ciclo sarà di 28 giorni.

Bevacizumab FOLFOX-6 RAD001 Coorte 1: 5 mg/ kg Q 2 settimane Dose standard FOLFOX-6 2,5 mg PO qd Coorte 2: 5 mg/ kg Q 2 settimane Dose standard FOLFOX-6 5 mg PO qd Coorte 3: 5 mg/kg Q 2 settimane Dose standard FOLFOX-6 10 mg PO qd

Studio di fase II:

Per la fase II l'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi.

Obiettivi di studio Primario

  1. Per valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) per una combinazione di FOLFOX + Bevacizumab + RAD001 in tumori del colon-retto metastatici o avanzati non trattati in precedenza
  2. Valutare la sicurezza della combinazione a una dose giornaliera di 2,5 mg di RAD001, 5 mg di RAD001 o 10 mg di RAD001 (fase 1 parte) Secondario

1. Studiare il profilo di tossicità della combinazione 2. Studiare il tasso di risposta (RR) della combinazione 3. Determinare i profili proteomici sierici dei pazienti trattati con la terapia di combinazione (entrambe le porzioni di fase I e II)

Selezione della dose per RAD001 Negli studi clinici di fase 1 di RAD001 come agente in monoterapia in pazienti oncologici, il profilo degli effetti collaterali è essenzialmente di eventi avversi da lievi a moderati con una bassa frequenza di DLT alla dose giornaliera di 10 mg/die. Sulla base del modello PK/PD, si presume che una dose giornaliera di 10 mg di RAD001 fornisca un livello persistentemente elevato di inibizione del bersaglio nel tumore [Brochure per gli investigatori-Sezione 4.1.1.3]. Inoltre, i dati preliminari degli studi di fase 1, in cui sono stati studiati i cambiamenti nelle caratteristiche molecolari del tumore indotti dal trattamento con RAD001 alle dosi di 5 e 10 mg/die, confermano l'attività farmacodinamica precedentemente prevista dal modello PK/PD [Investigators' Brochure-Sezione 4.1.1.3]. Pertanto, una dose di 10 mg/die dovrebbe garantire un'adeguata inibizione del bersaglio del farmaco per la maggior parte dei pazienti, tenendo in considerazione la nota variabilità inter-paziente dei livelli del farmaco (CV di circa il 50%). In questo studio, inizieremo con una dose di RAD001 di 2,5 mg che è la dose più bassa che può essere somministrata su base giornaliera. Se la dose è tollerabile (<1/6 DLT), aumenteremo alla dose di RAD001 (5 mg) e una terza coorte di 10 mg. Se la coorte 1 è intollerabile, lo studio verrà chiuso senza ulteriori espansioni. A qualsiasi livello di dose, sarebbero stati arruolati 3 pazienti. Se ci sono 0/3 DLT, saremmo in grado di aumentare il livello di dose. Se si osservano 1/3 di DLT, verranno arruolati altri 3 pazienti con lo stesso livello di dose. L'intento è aumentare i livelli di dose solo se si osservano <1/6 DLT. Nel caso in cui si osservino 2 o più DLT a un particolare livello di dose, non è possibile un ulteriore aumento della dose. Questo livello di dose sarebbe considerato intollerabile e il livello di dose inferiore verrebbe ampliato. La definizione della dose massima tollerata (MTD) è il livello di dose più elevato al quale RAD001 può essere combinato con FOLFOX/Bevacizumab con <1/6 DLT.

FOLFOX/ Bevacizumab: FOLFOX6 e Bevacizumab verranno somministrati come precedentemente descritto 28. mFOLFOX6 (oxaliplatino 85 mg/m2 EV con LV 350 mg EV in 2 ore più FU 400 mg/m2 IV in bolo e 2.400 mg/m2 in infusione continua in 46 ore ogni 2 settimane) sarà combinato con Bevacizumab somministrato a 5 mg/kg ogni 2 settimane. Verranno apportate modifiche alla dose per la chemioterapia come da etichetta per oxaliplatino, fluorouracile e bevacizumab.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

47

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, Stati Uniti
        • Utah Cancer Specialists

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con tumori colorettali avanzati o metastatici per i quali è indicata la chemioterapia
  • I pazienti non devono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per malattia avanzata o metastatica. I pazienti avrebbero potuto ricevere chemioterapia adiuvante o chemio-radioterapia adiuvante
  • I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (versione 1.1) che non sia stato precedentemente irradiato. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione
  • Età ≥ 18 anni
  • Almeno quattro settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante, completamento della radioterapia o completamento di tutte le precedenti terapie antitumorali sistemiche (adeguatamente recuperato dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente)
  • Performance status ECOG £ 2
  • Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
  • Adeguata funzionalità epatica come mostrato da: bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e AST e ALT sieriche ≤ 2,5 x ULN. Ad eccezione di AST e ALT sieriche (< 5 x ULN) se il paziente presenta metastasi epatiche
  • Funzionalità renale adeguata, creatinina sierica < 2 x ULN o clearance della creatinina > 50 cc/ora
  • Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: nei casi in cui una o entrambe queste soglie vengono superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante
  • Consenso informato firmato
  • INR e PTT < 1,5 (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target < 1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare per > 2 settimane al momento della randomizzazione)

Criteri di esclusione:

  • Storia di reazioni allergiche gravi e incontrollate al bevacizumab
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
  • Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
  • TVP e ipertensione controllate < 6 mesi
  • - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
  • Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
  • I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio o entro 1 settimana dall'ingresso nello studio
  • Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
  • Altre neoplasie attive al momento dell'arruolamento/trattamento nel protocollo
  • Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:
  • angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima del primo trattamento in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
  • diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 volte l'ULN
  • qualsiasi infezione/disturbo attivo (acuto o cronico) o non controllato
  • malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio
  • malattia epatica nota come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
  • Una storia nota di sieropositività da HIV
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di RAD001 a giudizio dello sperimentatore (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
  • Pazienti con diatesi emorragica attiva o in trattamento orale con farmaci anti-vitamina K (eccetto Coumadin a basso dosaggio)
  • Donne in gravidanza o allattamento, o donne/uomini in grado di concepire e non disposti a praticare un efficace metodo di controllo delle nascite. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di RAD001). I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio.
  • Pazienti con nota ipersensibilità al RAD001 (everolimus) o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
  • Storia di non conformità ai regimi medici
  • Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Tutti i pazienti
Tutti i partecipanti iscritti.
Droga: RAD001

RAD001 (everolimus) è un nuovo derivato orale della rapamicina.

RAD001 viene studiato come agente antitumorale in base al suo potenziale di agire:

  • Direttamente sulle cellule tumorali inibendo la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali
  • Inibendo indirettamente l'angiogenesi che porta a una ridotta vascolarizzazione del tumore (tramite una potente inibizione dell'attività HIF-1 delle cellule tumorali, della produzione di VEGF e della proliferazione indotta da VEGF delle cellule endoteliali). Il ruolo dell'angiogenesi nel mantenimento della crescita del tumore solido è ben definito e il percorso mTOR è stato implicato nella regolazione della produzione tumorale di fattori proangiogenici e nella modulazione della segnalazione VEGFR nelle cellule endoteliali.
Altri nomi:
  • everlomius
Droga: FOLFO
I regimi FOLFOX combinano oxaliplatino e leucovorin con bolo e infusione di 5-fluorouracile (5-FU). 1 L'oxaliplatino è un agente di reticolazione del DNA costituito da uno ione di platino chelato con 1,2-diamminocicloesano (DACH) e un ligando ossalato. Subisce un'attivazione spontanea in soluzioni acquose tramite lo spostamento del ligando ossalato labile da parte dell'acqua. I composti attivati ​​si legano al DNA, determinando legami incrociati platino-DNA inter e intra-filamento. Il 5-FU è un antimetabolita che blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, causando la morte cellulare senza timidina nelle cellule in rapida crescita. Leucovorin è acido folico ridotto che modula l'attività del 5-FU stabilizzando il complesso ternario 5-FdUMP/timidilato sintetasi. Gli effetti collaterali associati a FOLFOX includono neuropatia inclusa faringo-laringodisestesia, diarrea, nausea, vomito e lieve mielosoppressione.
Altri nomi:
  • oxaliplatino + 5 FU + leucovorina
Droga: Bevacizumab
Bevacizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) è stato studiato in una moltitudine di studi clinici di fase I, II e III in più di 5000 pazienti con più tipi di tumore. Dati di fase III nei tumori metastatici
Altri nomi:
  • Avastin

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione a sei mesi
Lasso di tempo: 6 mesi
6 mesi
Valutare la sicurezza della combinazione a una dose giornaliera di 2,5 mg di RAD001, 5 mg di RAD001 o 10 mg di RAD001 (fase 1 parte)
Lasso di tempo: Dicembre 2011
Numero di pazienti che hanno manifestato una tossicità limitante la dose (DLT). La DLT sarà valutata nei primi 28 giorni di somministrazione. I pazienti devono ricevere una dose di 2 cicli/sessioni di tutti gli agenti chemioterapici nei primi 28 giorni per poter essere valutati per la valutazione DLT. L'endpoint primario è la sicurezza riassunta dalla tossicità limitante la dose (DLT).
Dicembre 2011

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Utah

Collaboratori

Novartis

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 maggio 2010

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2015

Completamento dello studio (Effettivo)

1 agosto 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 gennaio 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 gennaio 2010

Primo Inserito (Stima)

12 gennaio 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

4 aprile 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 marzo 2017

Ultimo verificato

1 marzo 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • HCI38815

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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