Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

RAD001, FOLFOX и бевацизумаб в лечении колоректального рака

6 марта 2017 г. обновлено: University of Utah

Исследование фазы I/II RAD001, FOLFOX и бевацизумаба при лечении колоректальной карциномы

RAD001 (эверолимус) — новое пероральное производное рапамицина. RAD001 находится в стадии клинической разработки с 1996 года в качестве иммунодепрессанта при трансплантации паренхиматозных органов и получил регистрационное удостоверение (Сертикан®) для профилактики отторжения при трансплантации почек и сердца в ряде стран, в том числе в большинстве стран Европейского Союза. RAD001 разрабатывается для пациентов с различными злокачественными новообразованиями с 2002 года.

RAD001 исследуется как противораковое средство на основании его способности действовать:

  • Непосредственно на опухолевых клетках путем ингибирования роста и пролиферации опухолевых клеток.
  • Косвенно путем ингибирования ангиогенеза, приводящего к снижению васкуляризации опухоли (за счет мощного ингибирования активности HIF-1 опухолевых клеток, продукции VEGF и индуцированной VEGF пролиферации эндотелиальных клеток). Роль ангиогенеза в поддержании роста солидных опухолей хорошо известна, и путь mTOR вовлечен в регуляцию опухолевой продукции проангиогенных факторов, а также в модуляцию передачи сигналов VEGFR в эндотелиальных клетках.

При еженедельном и ежедневном применении и в различных исследованных дозах RAD001 обычно хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные явления (сыпь, мукозит, утомляемость и головная боль), связанные с терапией RAD001, поддаются лечению. Сообщалось о случаях неинфекционного пневмонита при применении ингибиторов mTOR, но обычно он был слабовыраженным и обратимым.

И FOLFOX, и бевацизумаб хорошо зарекомендовали себя в лечении метастатического колоректального рака. FOLFOX-6 можно безопасно комбинировать с бевацизумабом, и в настоящее время он проходит фазу 3 испытаний для адъювантной терапии и обычно используется в качестве схемы лечения первой линии при метастатическом колоректальном раке 25. Существует повышенный интерес к разработке более эффективных схем лечения колоректального рака. RAD001 представляет собой ингибитор mTOR, обладающий доклинической и клинической активностью при колоректальном раке. RAD001 подавляет сигнальный путь mTOR, что может приводить к прямым антипролиферативным эффектам, а также к снижению выработки сосудистого эндотелиального фактора роста. Было показано, что комбинация RAD001 в дозе 10 мг в день в сочетании с бевацизумабом в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели эффективна и безопасна. В другом испытании было показано, что RAD001 используется у многих пациентов со стабильным заболеванием и явно нуждается в комбинированной терапии.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Популяция пациентов Часть фазы I: Метастатический колоректальный рак. Всего по 3 пациента в каждой когорте. Дополнительные 3 пациента в когорте переносимых больных. Общее количество пациентов: Минимум 6, Максимум: 12 Часть II фазы: Метастатический колоректальный рак: Всего в этой части будет лечиться 33 пациента. Это будет включать пациентов, получавших лечение на переносимом уровне дозы из исследования фазы I. Статистическое обоснование указано в разделе 7 статистики.

Общий дизайн исследования. Исследование фазы I. Будет использовано повышение дозы на три когорты. Продолжительность цикла составит 28 дней.

Бевацизумаб FOLFOX-6 RAD001 Когорта 1: 5 мг/кг каждые 2 недели Стандартная доза FOLFOX-6 2,5 мг перорально 4 раза в день Когорта 2: 5 мг/кг каждые 2 недели Стандартная доза FOLFOX-6 5 мг перорально 4 раза в день Группа 3: 5 мг/кг каждые 2 недели Стандартная доза FOLFOX-6 10 мг перорально 1 раз в сутки

Исследование фазы II:

Для фазы II основной конечной точкой является выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев.

Цели исследования Основные

  1. Оценить выживаемость без прогрессирования (ВБП) для комбинации FOLFOX + бевацизумаб + RAD001 при ранее нелеченом метастатическом или распространенном колоректальном раке.
  2. Оценить безопасность комбинации при ежедневном приеме 2,5 мг RAD001, 5 мг RAD001 или 10 мг RAD001 (часть фазы 1) Вторичный

1. Изучить профиль токсичности комбинации 2. Изучить частоту ответа (RR) комбинации 3. Определить протеомные профили сыворотки пациентов, получавших комбинированную терапию (обе фазы I и II фазы)

Выбор дозы для RAD001 В клинических исследованиях 1 фазы RAD001 в качестве монотерапевтического агента у онкологических больных профиль побочных эффектов был в основном от легких до умеренных побочных эффектов с низкой частотой DLT при суточной дозе 10 мг/сут. Основываясь на модели ФК/ФД, предполагается, что суточная доза 10 мг RAD001 обеспечивает устойчиво высокую степень ингибирования мишени в опухоли [Брошюра исследователей, раздел 4.1.1.3]. Кроме того, предварительные данные исследований фазы 1, в которых изучались изменения молекулярных характеристик опухоли, вызванные обработкой RAD001 в дозах 5 и 10 мг/сут, подтверждают фармакодинамическую активность, предсказанную ранее с помощью моделирования ФК/ФД [Исследователи' Брошюра-Раздел 4.1.1.3]. Таким образом, доза 10 мг/сутки должна обеспечивать адекватное ингибирование мишени лекарственного средства для большинства пациентов, принимая во внимание известную вариабельность уровней лекарственного средства у разных пациентов (CV около 50%). В этом исследовании мы начнем с дозы RAD001 2,5 мг, которая является самой низкой дозой, которую можно вводить ежедневно. Если доза является переносимой (<1/6 DLT), мы увеличим дозу RAD001 (5 мг) и третью группу до 10 мг. Если когорта 1 непереносима, исследование будет закрыто без дальнейшего расширения. При любом уровне дозы будут зарегистрированы 3 пациента. Если бы было 0/3 DLT, мы могли бы увеличить уровень дозы. Если наблюдается 1/3 DLT, 3 дополнительных пациента будут зачислены на тот же уровень дозы. Намерение состоит в том, чтобы повышать уровни дозы только в том случае, если наблюдается < 1/6 DLT. Если при определенном уровне дозы наблюдаются 2 или более DLT, дальнейшее повышение дозы невозможно. Этот уровень дозы будет сочтен непереносимым, и более низкий уровень дозы будет увеличен. Определение максимально переносимой дозы (MTD) — это наивысший уровень дозы, при котором RAD001 можно комбинировать с FOLFOX/бевацизумабом с <1/6 DLT.

FOLFOX/бевацизумаб: FOLFOX6 и бевацизумаб будут вводиться, как описано ранее 28. mFOLFOX6 (оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно с ЛЖ 350 мг внутривенно в течение 2 часов плюс ФУ 400 мг/м2 внутривенно болюсно и 2400 мг/м2 непрерывная инфузия в течение 46 часов каждые 2 недели) будет сочетаться с бевацизумабом, назначаемым по 5 мг/кг каждые 2 недели. Модификации дозы химиотерапии будут проводиться в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина, фторурацила и бевацизумаба.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

47

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты
        • Utah Cancer Specialists

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты с прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком, которым показана химиотерапия.
  • Пациенты не должны ранее проходить химиотерапию по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания. Пациенты могли получать адъювантную химиотерапию или адъювантную химиолучевую терапию.
  • Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое место заболевания в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1), которое ранее не подвергалось облучению. Если у пациента ранее проводилось облучение маркерного(ых) поражения(й), должны быть признаки прогрессирования после лучевой терапии.
  • Возраст ≥ 18 лет
  • Минимум четыре недели после любой серьезной операции, завершения лучевой терапии или завершения всей предыдущей системной противоопухолевой терапии (адекватное восстановление после острой токсичности любой предшествующей терапии)
  • Статус производительности ECOG £ 2
  • Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, Hgb > 9 г/дл.
  • Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют: уровень билирубина в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), а АСТ и АЛТ в сыворотке ≤ 2,5 x ВГН. За исключением сывороточных АСТ и АЛТ (< 5 x ВГН), если у пациента есть метастазы в печень
  • Адекватная функция почек, креатинин сыворотки < 2 x ULN или клиренс креатинина > 50 мл/ч
  • Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤ 2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случаях превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
  • Подписанное информированное согласие
  • МНО и ЧТВ < 1,5 (антикоагулянты разрешены, если целевое МНО < 1,5 при стабильной дозе варфарина или стабильной дозе низкомолекулярного гепарина в течение > 2 недель на момент рандомизации)

Критерий исключения:

  • Тяжелые и неконтролируемые аллергические реакции на бевацизумаб в анамнезе
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
  • Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус)
  • ТГВ и артериальная гипертензия под контролем < 6 месяцев
  • Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель
  • Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом; разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды
  • Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение периода исследования или в течение 1 недели после включения в исследование.
  • Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные
  • Другие злокачественные новообразования, активные на момент включения/лечения по протоколу
  • Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:
  • нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до первого исследуемого лечения, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
  • серьезное нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и DLCO, которое составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе
  • неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак >1,5x ULN
  • любые активные (острые или хронические) или неконтролируемые инфекции/расстройства
  • незлокачественные медицинские заболевания, которые являются неконтролируемыми или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу лечением исследуемой терапией
  • известное заболевание печени, такое как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
  • Известная история серопозитивности к ВИЧ
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которое может значительно изменить абсорбцию RAD001 по мнению исследователя (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
  • Пациенты с активным геморрагическим диатезом или перорально принимающие антивитамин К (кроме низкой дозы кумадина)
  • Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины/мужчины, способные зачать ребенка и не желающие применять эффективный метод контроля над рождаемостью. (Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до введения RAD001). На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования.
  • Пациенты с известной гиперчувствительностью к RAD001 (эверолимусу) или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к его вспомогательным веществам.
  • История несоблюдения медицинских режимов
  • Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Все пациенты
Зачислены все участники.
Лекарство: RAD001

RAD001 (эверолимус) — новое пероральное производное рапамицина.

RAD001 исследуется как противораковое средство на основании его способности действовать:

  • Непосредственно на опухолевых клетках путем ингибирования роста и пролиферации опухолевых клеток.
  • Косвенно путем ингибирования ангиогенеза, приводящего к снижению васкуляризации опухоли (за счет мощного ингибирования активности HIF-1 опухолевых клеток, продукции VEGF и индуцированной VEGF пролиферации эндотелиальных клеток). Роль ангиогенеза в поддержании роста солидных опухолей хорошо известна, и путь mTOR вовлечен в регуляцию опухолевой продукции проангиогенных факторов, а также в модуляцию передачи сигналов VEGFR в эндотелиальных клетках.
Другие имена:
  • эверломиус
Лекарство: ФОЛФОКС
Схемы FOLFOX сочетают оксалиплатин и лейковорин с болюсным и инфузионным введением 5-фторурацила (5-ФУ). 1 Оксалиплатин представляет собой агент, сшивающий ДНК, состоящий из иона платины, хелатированного с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатного лиганда. Он самопроизвольно активируется в водных растворах за счет вытеснения водой лабильного оксалатного лиганда. Активированные соединения связываются с ДНК, что приводит к перекрестным связям между и внутри нитей платины и ДНК. 5-ФУ является антиметаболитом, который блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту, вызывая клеточную гибель без тимидина в быстро растущих клетках. Лейковорин представляет собой восстановленную фолиевую кислоту, которая модулирует активность 5-ФУ путем стабилизации тройного комплекса 5-ФдУМФ/тимидилатсинтетаза. Побочные эффекты, связанные с FOLFOX, включают невропатию, включая фаринго-ларингодизестезию, диарею, тошноту, рвоту и легкую миелосупрессию.
Другие имена:
  • оксалиплатин + 5 FU + лейковорин
Лекарство: Бевацизумаб
Бевацизумаб, моноклональное антитело, направленное против VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), изучался во множестве клинических испытаний фазы I, II и III у более чем 5000 пациентов с различными типами опухолей. Данные фазы III при метастатическом раке
Другие имена:
  • Авастин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживание без прогрессии в шесть месяцев
Временное ограничение: 6 месяцев
6 месяцев
Оценить безопасность комбинации при ежедневном приеме 2,5 мг RAD001, 5 мг RAD001 или 10 мг RAD001 (этап 1, часть)
Временное ограничение: Декабрь 2011 г.
Количество пациентов, испытавших дозолимитирующую токсичность (DLT). DLT будет оцениваться в течение первых 28 дней дозирования. Пациенты должны получить 2 раунда/сеанса всех химиотерапевтических агентов в первые 28 дней, чтобы их можно было оценить для оценки DLT. Первичной конечной точкой является безопасность, выраженная дозолимитирующей токсичностью (DLT).
Декабрь 2011 г.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Utah

Соавторы

Novartis

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 мая 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 августа 2015 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 августа 2015 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 января 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 января 2010 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

12 января 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

4 апреля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 марта 2017 г.

Последняя проверка

1 марта 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • HCI38815

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Колоректальный рак

Клинические исследования RAD001

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Venezuela

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться