Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

RAD001, FOLFOX og Bevacizumab i behandling av kolorektalt karsinom

6. mars 2017 oppdatert av: University of Utah

En fase I/II-studie av RAD001, FOLFOX og Bevacizumab i behandling av kolorektalt karsinom

RAD001 (everolimus) er et nytt oralt derivat av rapamycin. RAD001 har vært i klinisk utvikling siden 1996 som et immunsuppressivt middel ved solid organtransplantasjon og har oppnådd markedsføringstillatelse (Certican®) for profylakse av avstøtning ved nyre- og hjertetransplantasjon i en rekke land, inkludert flertallet av EU. RAD001 har vært under utvikling for pasienter med ulike maligniteter siden 2002.

RAD001 blir undersøkt som et antikreftmiddel basert på dets potensial til å virke:

  • Direkte på tumorcellene ved å hemme tumorcellevekst og spredning
  • Indirekte ved å hemme angiogenese som fører til redusert tumorvaskularitet (via potent hemming av tumorcelle-HIF-1-aktivitet, VEGF-produksjon og VEGF-indusert proliferasjon av endotelceller). Rollen til angiogenese i opprettholdelsen av solid tumorvekst er godt etablert, og mTOR-veien har vært implisert i reguleringen av tumorproduksjon av proangiogene faktorer samt modulering av VEGFR-signalering i endotelceller.

Ved ukentlige og daglige tidsplaner og ved ulike doser som er undersøkt, tolereres RAD001 generelt godt. De hyppigste bivirkningene (utslett, mukositt, tretthet og hodepine) forbundet med RAD001-behandling er håndterbare. Ikke-infeksiøs pneumonitt er rapportert med mTOR-hemmere, men er vanligvis lavgradig og reversibel.

Både FOLFOX og bevacizumab er godt etablert for behandling av metastatiske kolorektale karsinomer. FOLFOX-6 kan trygt kombineres med Bevacizumab og er for tiden i fase 3-testing for adjuvant terapi og brukes ofte som et førstelinjebehandlingsregime for metastaserende kolorektal kreft 25. Det er en økt interesse for utvikling av mer effektive regimer for tykktarmskreft. RAD001 er en mTOR-hemmer som har preklinisk og klinisk aktivitet ved kolorektal kreft. RAD001 nedregulerer mTOR-veien som kan føre til direkte antiproliferative effekter samt redusert produksjon av vaskulær endotelvekstfaktor. En kombinasjon av RAD001 på 10 mg per dag i kombinasjon med Bevacizumab 10 mg/kg annenhver uke har vist seg å være effektiv og trygg. I en annen studie ble RAD001 vist å ha mange pasienter med stabil sykdom og må tydeligvis gis i kombinasjonsbehandling.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Pasientpopulasjon Fase I-del: Metastatisk tykktarmskreft. Totalt 3 pasienter på hver kohort. Ytterligere 3 pasienter i den tolerable kohorten. Totalt pasientantall: Minimum 6, Maksimum: 12 Fase II-del: Metastatisk kolorektalkreft: Totalt 33 pasienter vil bli behandlet i denne delen. Dette vil inkludere pasientene behandlet på tolerabelt dosenivå fra fase I-studien. Den statistiske begrunnelsen er angitt i statistikk avsnitt 7.

Overordnet studiedesign Fase I-studie: En doseeskalering med tre kohorter vil bli brukt. Sykluslengden vil være 28 dager.

Bevacizumab FOLFOX-6 RAD001 Kohort 1: 5 mg/ kg Q 2 uker Standard dose FOLFOX-6 2,5 mg PO qd Kohort 2: 5 mg/ kg Q 2 uker Standard dose FOLFOX-6 5 mg PO qd Kohort 3: 5 mg/kg Q 2 Standarddose FOLFOX-6 10 mg PO qd

Fase II-studie:

For fase II-delen er det primære endepunktet Progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder.

Studiemål Primær

  1. For å evaluere progresjonsfri overlevelse (PFS) for en kombinasjon av FOLFOX+ Bevacizumab + RAD001 i tidligere ubehandlet metastatisk eller avansert kolorektal kreft
  2. For å evaluere sikkerheten til kombinasjonen ved en daglig dosering på 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 eller 10 mg RAD001 (fase 1 del) Sekundær

1. For å studere toksisitetsprofilen til kombinasjonen 2. For å studere responsraten (RR) for kombinasjonen 3. For å bestemme serumproteomprofilene til pasienter behandlet med kombinasjonsterapi (Både fase I- og II-deler)

Dosevalg for RAD001 I fase 1 kliniske studier av RAD001 som monoterapimiddel hos onkologiske pasienter, er bivirkningsprofilen i hovedsak milde til moderate bivirkninger med lav frekvens av DLT ved en daglig dose på 10 mg/d. Basert på PK/PD-modellen antas en daglig dose på 10 mg RAD001 å gi en vedvarende høy grad av målinhibering i svulsten [Investigators' Brochure-Section 4.1.1.3]. I tillegg bekrefter foreløpige data fra fase 1-studier, der endringer i molekylære egenskaper til tumor indusert ved behandling med RAD001 ved doser på 5 og 10 mg/d, den farmakodynamiske aktiviteten som tidligere ble forutsagt ved PK/PD-modellering [etterforskernes' Brosjyre-seksjon 4.1.1.3]. Derfor bør en dose på 10 mg/d sikre tilstrekkelig medikamentmålhemming for de fleste pasienter, tatt i betraktning den kjente variasjonen mellom pasienter i legemiddelnivåer (CV på ca. 50%). I denne studien vil vi begynne med en RAD001 dose på 2,5 mg som er den laveste dosen som kan administreres på daglig basis. Hvis dosen er tolerabel (<1/6 DLT), vil vi eskalere til dosen RAD001 (5 mg) og en tredje kohort på 10 mg. Hvis kull 1 er utålelig, vil studiet bli stengt uten ytterligere utvidelse. På alle dosenivåer vil 3 pasienter bli registrert. Hvis det er 0/3 DLT, vil vi kunne eskalere dosenivået. Hvis 1/3 DLT observeres, vil ytterligere 3 pasienter bli registrert på samme dosenivå. Hensikten er å eskalere dosenivåer bare hvis < 1/6 DLT observeres. I tilfelle 2 eller flere DLT-er observeres på et bestemt dosenivå, er ingen ytterligere doseeskalering mulig. Dette dosenivået vil bli ansett som utålelig og det lavere dosenivået vil bli utvidet. Definisjonen av den maksimale tolererte dosen (MTD) er det høyeste dosenivået der RAD001 kan kombineres med FOLFOX/Bevacizumab med < 1/6 DLT.

FOLFOX/Bevacizumab: FOLFOX6 og Bevacizumab vil bli gitt som tidligere beskrevet 28. mFOLFOX6 (oksaliplatin 85 mg/m2 IV med LV 350 mg IV over 2 timer pluss FU 400 mg/m2 IV bolus og 2400 mg/m2 kontinuerlig infusjon over 46 timer hver 2. uke) vil bli kombinert med Bevacizumab gitt med 5 mg/kg hver 2. uker. Doseendringer vil bli utført for kjemoterapi i henhold til etiketten for oksaliplatin, fluorouracil og bevacizumab.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

47

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater
        • Utah Cancer Specialists

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Barn
  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter med avansert eller metastatisk kolorektal kreft som kjemoterapi er indisert for
  • Pasienter må ikke ha hatt tidligere kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom. Pasienter kunne ha fått adjuvant kjemoterapi eller adjuvant kjemo-strålebehandling
  • Pasienter må ha minst ett målbart sykdomssted i henhold til RECIST (versjon 1.1) kriterier som ikke tidligere har blitt bestrålt. Dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen
  • Alder ≥ 18 år
  • Minimum fire uker siden enhver større operasjon, fullføring av stråling eller fullføring av all tidligere systemisk kreftbehandling (tilstrekkelig utvunnet fra den akutte toksisiteten til tidligere terapi)
  • ECOG ytelsesstatus £ 2
  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplater ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
  • Tilstrekkelig leverfunksjon som vist ved: serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), og serum AST og ALAT ≤ 2,5 x ULN. Med unntak av serum ASAT og ALAT (< 5 x ULN) dersom pasienten har levermetastaser
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon, serumkreatinin < 2 x ULN eller kreatininclearance > 50 cc/time
  • Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤ 2,5 x ULN. MERK: I tilfeller der én eller begge disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisiner
  • Signert informert samtykke
  • INR og PTT < 1,5 (Antikoagulasjon er tillatt hvis mål-INR < 1,5 på en stabil dose warfarin eller på en stabil dose av LMW-heparin i > 2 uker ved randomiseringstidspunktet)

Ekskluderingskriterier:

  • Anamnese med alvorlige og ukontrollerte allergiske reaksjoner på bevacizumab
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York hjerteforening klasse III eller IV
  • Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
  • DVT og hypertensjon kontrollert < 6 måneder
  • Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen de foregående 4 ukene
  • Kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel; aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt
  • Pasienter bør ikke motta immunisering med svekkede levende vaksiner i løpet av studieperioden eller innen 1 uke fra studiestart
  • Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsetter å kreve glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser
  • Andre maligniteter som er aktive på tidspunktet for innskrivning/behandling på protokollen
  • Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:
  • ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før første studiebehandling, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
  • alvorlig svekket lungefunksjon som definert som spirometri og DLCO som er 50 % av den normale predikerte verdien og/eller O2-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft
  • ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5x ULN
  • enhver aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert infeksjon/lidelser
  • ikke-maligne medisinske sykdommer som er ukontrollerte eller hvis kontroll kan bli satt i fare av behandlingen med studieterapien
  • kjent leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt
  • En kjent historie med HIV-seropositivitet
  • Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av RAD001 betydelig etter etterforskerens vurdering (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
  • Pasienter med aktiv, blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medisin (unntatt lavdose Coumadin)
  • Kvinner som er gravide eller ammer, eller kvinner/menn i stand til å bli gravide og uvillige til å praktisere en effektiv prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering av RAD001). Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien.
  • Pasienter med kjent overfølsomhet overfor RAD001 (everolimus) eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer
  • Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
  • Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Alle pasienter
Alle deltakerne meldte seg på.
Legemiddel: RAD001

RAD001 (everolimus) er et nytt oralt derivat av rapamycin.

RAD001 blir undersøkt som et antikreftmiddel basert på dets potensial til å virke:

  • Direkte på tumorcellene ved å hemme tumorcellevekst og spredning
  • Indirekte ved å hemme angiogenese som fører til redusert tumorvaskularitet (via potent hemming av tumorcelle-HIF-1-aktivitet, VEGF-produksjon og VEGF-indusert proliferasjon av endotelceller). Rollen til angiogenese i opprettholdelsen av solid tumorvekst er godt etablert, og mTOR-veien har vært implisert i reguleringen av tumorproduksjon av proangiogene faktorer samt modulering av VEGFR-signalering i endotelceller.
Andre navn:
  • everlomius
Legemiddel: FOLFOX
FOLFOX-regimer kombinerer oksaliplatin og leukovorin med bolus og infusjonsbasert 5-fluorouracil (5-FU). 1 Oksaliplatin er et DNA-tverrbindingsmiddel som består av et platinaion chelatert med 1,2-diaminocykloheksan (DACH) og en oksalatligand. Den gjennomgår spontan aktivering i vandige løsninger via fortrengning av den labile oksalatliganden med vann. De aktiverte forbindelsene binder med DNA, noe som resulterer i inter- og intra-tråd platina-DNA tverrbindinger. 5-FU er en antimetabolitt som blokkerer metyleringsreaksjonen av deoksyuridylsyre til tymidylsyre, og forårsaker tymidinfri celledød i raskt voksende celler. Leucovorin er redusert folsyre som modulerer aktiviteten til 5-FU ved å stabilisere det ternære 5-FdUMP/tymidylatsyntetasekomplekset. Bivirkninger assosiert med FOLFOX inkluderer nevropati inkludert faryngo-laryngodysestesi, diaré, kvalme, oppkast og mild myelosuppresjon.
Andre navn:
  • oksaliplatin + 5 FU + leukovorin
Legemiddel: Bevacizumab
Bevacizumab, et monoklonalt antistoff rettet mot VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) har blitt studert i en rekke kliniske fase I, II og III studier på mer enn 5000 pasienter i flere tumortyper. Fase III-data i metastaserende kreftformer
Andre navn:
  • Avastin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Progresjonsfri overlevelse ved seks måneder
Tidsramme: 6 måneder
6 måneder
Vurder sikkerheten til kombinasjonen ved en daglig dosering på 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 eller 10 mg RAD001 (fase 1 del)
Tidsramme: Desember 2011
Antall pasienter som opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT). DLT vil bli vurdert i løpet av de første 28 dagene av doseringen. Pasienter må få dosert 2 runder/sesjoner med alle kjemoterapimidler i løpet av de første 28 dagene for å være evaluerbare for DLT-vurdering. Det primære endepunktet er sikkerhet oppsummert ved dosebegrensende toksisitet (DLT).
Desember 2011

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Utah

Samarbeidspartnere

Novartis

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. mai 2010

Primær fullføring (Faktiske)

1. august 2015

Studiet fullført (Faktiske)

1. august 2015

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

8. januar 2010

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

11. januar 2010

Først lagt ut (Anslag)

12. januar 2010

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

4. april 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

6. mars 2017

Sist bekreftet

1. mars 2017

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • HCI38815

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Tykktarmskreft

Kliniske studier på RAD001

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Kenya

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere