RAD001, FOLFOX und Bevacizumab bei der Behandlung von kolorektalem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs, bei denen eine Chemotherapie indiziert ist
• Die Patienten dürfen zuvor keine Chemotherapie wegen einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten haben. Die Patienten könnten eine adjuvante Chemotherapie oder eine adjuvante Chemo-Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1) aufweisen, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Wenn der Patient bereits zuvor einer Bestrahlung der Markerläsion(en) unterzogen wurde, muss es Hinweise auf eine Progression seit der Bestrahlung geben
• Alter ≥ 18 Jahre
• Mindestens vier Wochen seit einer größeren Operation, dem Abschluss der Bestrahlung oder dem Abschluss aller vorherigen systemischen Krebstherapien (ausreichende Genesung von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Therapie)
• ECOG-Leistungsstatus £ 2
• Angemessene Knochenmarksfunktion, wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
• Ausreichende Leberfunktion, wie gezeigt durch: Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Serum-AST und ALT ≤ 2,5 x ULN. Mit Ausnahme von Serum-AST und ALT (< 5 x ULN), wenn der Patient Lebermetastasen hat
• Ausreichende Nierenfunktion, Serumkreatinin < 2 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 cm³/h
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dl ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: In Fällen, in denen einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden
• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• INR und PTT < 1,5 (Antikoagulation ist zulässig, wenn der Ziel-INR < 1,5 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder einer stabilen LMW-Heparin-Dosis für > 2 Wochen zum Zeitpunkt der Randomisierung liegt)

Ausschlusskriterien:

• Schwere und unkontrollierte allergische Reaktionen auf Bevacizumab in der Vorgeschichte
• Symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden
• TVT und Bluthochdruck kontrolliert < 6 Monate
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 4 Wochen
• Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Patienten sollten während des Studienzeitraums oder innerhalb einer Woche nach Studienbeginn keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die weiterhin Glukokortikoide für Hirn- oder leptomeningeale Metastasen benötigen
• Andere bösartige Erkrankungen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme/Behandlung in das Protokoll aktiv sind
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:
• instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung
• Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, der 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die in Ruhe in der Raumluft 88 % oder weniger beträgt
• unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose >1,5x ULN
• jede aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektion/Störung
• nichtmaligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet werden könnte
• bekannte Lebererkrankung wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis
• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers die Absorption von RAD001 erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese oder unter oraler Einnahme von Antivitamin-K-Medikamenten (außer niedrig dosiertes Coumadin)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Frauen/Männer, die schwanger werden können und nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von RAD001 ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen.) Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam angesehen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen RAD001 (Everolimus) oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder deren Hilfsstoffe
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können