Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

RAD001, FOLFOX och Bevacizumab vid behandling av kolorektalt karcinom

6 mars 2017 uppdaterad av: University of Utah

En fas I/II-studie av RAD001, FOLFOX och Bevacizumab vid behandling av kolorektalt karcinom

RAD001 (everolimus) är ett nytt oralt derivat av rapamycin. RAD001 har varit i klinisk utveckling sedan 1996 som ett immunsuppressivt medel vid solida organtransplantationer och har erhållit marknadsföringstillstånd (Certican®) för profylax av avstötning vid njur- och hjärttransplantation i ett antal länder, inklusive majoriteten av EU. RAD001 har varit under utveckling för patienter med olika maligniteter sedan 2002.

RAD001 undersöks som ett anticancermedel baserat på dess potential att verka:

  • Direkt på tumörcellerna genom att hämma tumörcelltillväxt och proliferation
  • Indirekt genom att hämma angiogenes som leder till minskad tumörvaskularitet (via potent hämning av tumörcells HIF-1-aktivitet, VEGF-produktion och VEGF-inducerad proliferation av endotelceller). Rollen för angiogenes i upprätthållandet av solid tumörtillväxt är väl etablerad, och mTOR-vägen har varit inblandad i regleringen av tumörproduktion av proangiogena faktorer samt modulering av VEGFR-signalering i endotelceller.

Vid vecko- och dagliga scheman och vid olika undersökta doser tolereras RAD001 i allmänhet väl. De vanligaste biverkningarna (utslag, mukosit, trötthet och huvudvärk) i samband med RAD001-behandling är hanterbara. Icke-infektiös pneumonit har rapporterats med mTOR-hämmare men är vanligtvis låggradig och reversibel.

Både FOLFOX och bevacizumab är väletablerade för behandling av metastaserande kolorektala karcinom. FOLFOX-6 kan säkert kombineras med Bevacizumab och är för närvarande i fas 3-testning för adjuvant terapi och används vanligtvis som en förstahandsbehandling för metastaserande kolorektal cancer 25. Det finns ett ökat intresse för utveckling av mer effektiva kurer för kolorektal cancer. RAD001 är en mTOR-hämmare som har preklinisk och klinisk aktivitet vid kolorektal cancer. RAD001 nedreglerar mTOR-vägen vilket kan leda till direkta antiproliferativa effekter såväl som minskad produktion av vaskulär endoteltillväxtfaktor. En kombination av RAD001 vid 10 mg per dag i kombination med Bevacizumab 10 mg/kg varannan vecka har visat sig vara effektiv och säker. I en annan studie visade sig RAD001 ha många patienter med stabil sjukdom och måste helt klart ges i kombinationsterapi.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Patientpopulation Fas I-del: Metastaserande kolorektal cancer. Totalt 3 patienter i varje kohort. Ytterligare 3 patienter i den tolererbara kohorten. Totalt patientantal: Minimum 6, max: 12 Fas II-del: Metastaserande kolorektalcancer: Totalt 33 patienter kommer att behandlas i denna del. Detta kommer att inkludera patienter som behandlas med den tolererbara dosnivån från fas I-studien. Den statistiska motiveringen anges i Statistik avsnitt 7.

Övergripande studiedesign Fas I-studie: En dosökning med tre kohorter kommer att användas. Cykellängden kommer att vara 28 dagar.

Bevacizumab FOLFOX-6 RAD001 Kohort 1: 5 mg/ kg Q 2 veckor Standarddos FOLFOX-6 2,5 mg PO qd Kohort 2: 5 mg/ kg Q 2 veckor Standarddos FOLFOX-6 5 mg PO qd Kohort 3: 5 mg/kg Q 2 Standarddos FOLFOX-6 10 mg PO qd

Fas II-studie:

För fas II-delen är det primära effektmåttet Progressionsfri överlevnad efter 6 månader.

Studiemål Primär

  1. För att utvärdera den progressionsfria överlevnaden (PFS) för en kombination av FOLFOX+ Bevacizumab + RAD001 i tidigare obehandlade metastaserande eller avancerad kolorektal cancer
  2. För att utvärdera säkerheten för kombinationen vid en daglig dos av 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 eller 10 mg RAD001 (Fas 1 del) Sekundär

1. Att studera toxicitetsprofilen för kombinationen 2. Att studera svarsfrekvensen (RR) för kombinationen 3. Att bestämma serumproteomprofilerna för patienter som behandlats med kombinationsterapi (både fas I och II delar)

Val av dos för RAD001 I kliniska fas 1-studier av RAD001 som monoterapimedel hos onkologiska patienter är biverkningsprofilen i huvudsak milda till måttliga biverkningar med låg frekvens av DLT vid den dagliga dosen 10 mg/d. Baserat på PK/PD-modellen antas en daglig dos på 10 mg RAD001 ge en ihållande hög grad av målinhibering i tumören [Utredarnas broschyr-avsnitt 4.1.1.3]. Dessutom bekräftar preliminära data från fas 1-studier, där förändringar i molekylära egenskaper hos tumörer inducerade av behandling med RAD001 vid doserna 5 och 10 mg/d, den farmakodynamiska aktivitet som tidigare förutspåtts av PK/PD-modellering [Utredarnas' Broschyr-avsnitt 4.1.1.3]. Därför bör en dos på 10 mg/d säkerställa adekvat läkemedelsmålinhibering för de flesta patienter, med hänsyn tagen till den kända variationen mellan patienter i läkemedelsnivåer (CV på ca 50%). I denna studie kommer vi att börja med en RAD001-dos på 2,5 mg som är den lägsta dos som kan administreras på daglig basis. Om dosen är tolerabel (<1/6 DLT) kommer vi att eskalera till dosen RAD001 (5 mg) och en tredje kohort på 10 mg. Om kohort 1 är oacceptabla kommer studien att stängas utan ytterligare expansion. På vilken dosnivå som helst skulle 3 patienter inkluderas. Om det finns 0/3 DLT skulle vi kunna eskalera dosnivån. Om 1/3 DLT observeras kommer ytterligare 3 patienter att inkluderas på samma dosnivå. Avsikten är att eskalera dosnivåerna endast om < 1/6 DLT observeras. Om 2 eller fler DLT observeras på en viss dosnivå är ingen ytterligare dosökning möjlig. Denna dosnivå skulle anses oacceptabla och den lägre dosnivån skulle utökas. Definitionen av den maximala tolererade dosen (MTD) är den högsta dosnivån vid vilken RAD001 kan kombineras med FOLFOX/Bevacizumab med < 1/6 DLT.

FOLFOX/Bevacizumab: FOLFOX6 och Bevacizumab kommer att ges enligt tidigare beskrivning 28. mFOLFOX6 (oxaliplatin 85 mg/m2 IV med LV 350 mg IV under 2 timmar plus FU 400 mg/m2 IV bolus och 2 400 mg/m2 kontinuerlig infusion under 46 timmar varannan vecka) kommer att kombineras med Bevacizumab givet i 5 mg/kg varannan Veckor. Dosjusteringar kommer att utföras för kemoterapi enligt etiketten för oxaliplatin, fluorouracil och bevacizumab.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

47

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Förenta staterna, 84112
        • Huntsman Cancer Institute
      • Salt Lake City, Utah, Förenta staterna
        • Utah Cancer Specialists

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Barn
  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienter med avancerad eller metastaserad kolorektal cancer för vilka kemoterapi är indicerad
  • Patienter får inte tidigare ha fått kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter kunde ha fått adjuvant kemoterapi eller adjuvant kemo-radioterapi
  • Patienter måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe enligt RECIST (version 1.1) kriterier som inte tidigare har bestrålats. Om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen
  • Ålder ≥ 18 år
  • Minst fyra veckor sedan någon större operation, avslutad strålning eller fullbordad all tidigare systemisk anticancerterapi (tillräckligt återhämtad från de akuta toxiciteterna från någon tidigare terapi)
  • ECOG prestandastatus £ 2
  • Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Trombocyter ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL
  • Adekvat leverfunktion som visas av: serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), och serum AST och ALAT ≤ 2,5 x ULN. Med undantag för serum AST och ALAT (< 5 x ULN) om patienten har levermetastaser
  • Tillräcklig njurfunktion, serumkreatinin < 2 x ULN eller kreatininclearance > 50 cc/h
  • Fastande serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider ≤ 2,5 x ULN. OBS: I de fall där en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin
  • Undertecknat informerat samtycke
  • INR och PTT < 1,5 (Antikoagulation är tillåtet om mål-INR < 1,5 på en stabil dos warfarin eller på en stabil dos av LMW-heparin i > 2 veckor vid tidpunkten för randomisering)

Exklusions kriterier:

  • Anamnes med svåra och okontrollerade allergiska reaktioner mot bevacizumab
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York hjärtförening Klass III eller IV
  • Patienter som tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
  • DVT och hypertoni kontrollerad < 6 månader
  • Tidigare behandling med något prövningsläkemedel inom de föregående 4 veckorna
  • Kronisk behandling med systemiska steroider eller annat immunsuppressivt medel; topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna
  • Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner under studieperioden eller inom 1 vecka efter att studien påbörjades
  • Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser
  • Andra maligniteter som är aktiva vid tidpunkten för inskrivning/behandling på protokollet
  • Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:
  • instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt ≤ 6 månader före första studiebehandlingen, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
  • allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och DLCO som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller O2-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft
  • okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos >1,5x ULN
  • någon aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad infektion/störningar
  • icke-maligna medicinska sjukdomar som är okontrollerade eller vars kontroll kan äventyras av behandlingen med studieterapin
  • känd leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit
  • En känd historia av HIV-seropositivitet
  • Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av RAD001 enligt utredarens bedömning (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
  • Patienter med aktiv, blödande diatese eller på oral anti-vitamin K-medicin (förutom lågdos Coumadin)
  • Kvinnor som är gravida eller ammar, eller kvinnor/män som kan bli gravida och ovilliga att utöva en effektiv preventivmetod. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av RAD001). Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie.
  • Patienter med känd överkänslighet mot RAD001 (everolimus) eller andra rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen
  • Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer
  • Patienter som inte vill eller kan följa protokollet

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Alla patienter
Alla deltagare anmälde sig.
Läkemedel: RAD001

RAD001 (everolimus) är ett nytt oralt derivat av rapamycin.

RAD001 undersöks som ett anticancermedel baserat på dess potential att verka:

  • Direkt på tumörcellerna genom att hämma tumörcelltillväxt och proliferation
  • Indirekt genom att hämma angiogenes som leder till minskad tumörvaskularitet (via potent hämning av tumörcells HIF-1-aktivitet, VEGF-produktion och VEGF-inducerad proliferation av endotelceller). Rollen för angiogenes i upprätthållandet av solid tumörtillväxt är väl etablerad, och mTOR-vägen har varit inblandad i regleringen av tumörproduktion av proangiogena faktorer samt modulering av VEGFR-signalering i endotelceller.
Andra namn:
  • everlomius
Läkemedel: FOLFOX
FOLFOX-regimer kombinerar oxaliplatin och leukovorin med bolus och infusions 5-fluorouracil (5-FU). 1 Oxaliplatin är ett DNA-tvärbindningsmedel som består av en platinajon kelaterad med 1,2-diaminocyklohexan (DACH) och en oxalatligand. Den genomgår spontan aktivering i vattenlösningar via förskjutning av den labila oxalatliganden med vatten. De aktiverade föreningarna binder med DNA, vilket resulterar i inter- och intra-sträng platina-DNA tvärbindningar. 5-FU är en antimetabolit som blockerar metyleringsreaktionen av deoxiuridylsyra till tymidylsyra, vilket orsakar tymidinfri celldöd i snabbt växande celler. Leucovorin är reducerad folsyra som modulerar aktiviteten av 5-FU genom att stabilisera det ternära 5-FdUMP/tymidylatsyntetaskomplexet. Biverkningar associerade med FOLFOX inkluderar neuropati inklusive faryngo-laryngodysestesi, diarré, illamående, kräkningar och mild myelosuppression.
Andra namn:
  • oxaliplatin + 5 FU + leukovorin
Läkemedel: Bevacizumab
Bevacizumab, en monoklonal antikropp riktad mot VEGF (vaskulär endoteltillväxtfaktor) har studerats i en mängd kliniska fas I-, II- och III-studier på mer än 5 000 patienter i flera tumörtyper. Fas III-data vid metastaserande cancer
Andra namn:
  • Avastin

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Progressionsfri överlevnad vid sex månader
Tidsram: 6 månader
6 månader
Utvärdera säkerheten för kombinationen vid en daglig dosering av 2,5 mg RAD001, 5 mg RAD001 eller 10 mg RAD001 (Fas 1 del)
Tidsram: December 2011
Antal patienter som upplevde en dosbegränsande toxicitet (DLT). DLT kommer att bedömas under de första 28 dagarna av doseringen. Patienterna måste få 2 omgångar/sessioner av alla kemoterapimedel under de första 28 dagarna för att kunna utvärderas för DLT-bedömning. Det primära effektmåttet är säkerhet sammanfattad med dosbegränsande toxicitet (DLT).
December 2011

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of Utah

Samarbetspartners

Novartis

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 maj 2010

Primärt slutförande (Faktisk)

1 augusti 2015

Avslutad studie (Faktisk)

1 augusti 2015

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

8 januari 2010

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

11 januari 2010

Första postat (Uppskatta)

12 januari 2010

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

4 april 2017

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 mars 2017

Senast verifierad

1 mars 2017

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • HCI38815

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera